La contribution de l'endothéline à la fonction vasomotrice dans les artères coronaires malades

Il existe de nombreuses substances qui influencent le diamètre de l'artère coronaire et un certain nombre d'entre elles sont en fait libérées par la paroi des artères coronaires (appelée endothélium). Au cours des 15 dernières années, notre laboratoire a contribué à établir le rôle des facteurs relaxants libérés par l'endothélium qui détendent (ouvrent) les artères coronaires. Nous concentrons maintenant notre attention sur les facteurs de constriction de l'artère coronaire, en particulier une substance appelée endothéline-1 (ET-1). Cette puissante substance constrictrice s'est avérée s'accumuler au niveau des sites des artères coronaires, ce qui peut produire un angor instable (c'est-à-dire la lésion ou la sténose responsable). Par conséquent, l'ET-1 peut produire une constriction localisée d'une sténose coronarienne, rétrécissant ainsi davantage la lumière restante et coupant le flux sanguin vers le muscle cardiaque et conduisant ainsi à un angor instable.

Si l'ET-1 est important dans le développement de l'angor instable, alors les médicaments qui inhibent les effets de l'ET-1 devraient améliorer la condition. Pour obtenir un blocage de l'ET-1, des inhibiteurs des deux récepteurs (ET-A et ET-B) responsables de l'action de l'ET-1 doivent être administrés. Des études animales et humaines ont démontré qu'un blocage du récepteur ET-A par le nouvel antagoniste, BQ-123, inhibe la majeure partie de la réponse constrictrice induite par ET-1. Le BQ-123 a été administré en toute sécurité de manière systémique par perfusion intraveineuse et localement dans l'avant-bras humain où il produit une dilatation des artères de l'avant-bras. Il n'a jamais été administré auparavant dans les artères coronaires humaines.

Les patients consentants dont l'angiographie diagnostique de routine montre une anatomie appropriée (c'est-à-dire une angiographie normale pour le groupe témoin ou une maladie coronarienne à un ou deux vaisseaux avec une sténose coupable identifiable) auront la mise en place d'un cathéter angiographique de l'artère coronaire. La mise en place de ce cathéter ne nécessite pas une ponction supplémentaire d'une artère (déjà effectuée dans l'angiographie diagnostique de routine).

Le cathéter angiographique permet de visualiser le diamètre interne des artères coronaires par l'injection d'un contraste radiographique avec l'image enregistrée sur un film cinématographique. Des machines d'imagerie spécialisées mesureront le diamètre du vaisseau.

À travers le cathéter angiographique, un cathéter de perfusion (par lequel les médicaments peuvent être administrés) et un fil d'écoulement Doppler coronaire sont placés dans l'artère coronaire. Ce dernier instrument est un outil bien établi pour mesurer le débit sanguin coronaire.

Après avoir établi des valeurs de base pour la fréquence cardiaque, la pression artérielle, le diamètre interne de la sténose coupable et le débit sanguin coronaire, les perfusions intracoronaires séquentielles suivantes seront entreprises :

1. Perfusion de l'antagoniste de l'endothéline, BQ-123, sur une période de 60 minutes. Cet inhibiteur nécessite jusqu'à 60 minutes pour exercer son plein effet ;
2. Injection en bolus d'adénosine, pour évaluer la capacité de vasodilatation des petites artères coronaires ; et
3. Injection bolus de nitroglycérine, pour évaluer la capacité maximale de vasodilatation des grosses artères coronaires.

À 5, 15, 30, 45 et 60 minutes de perfusion d'antagoniste de l'endothéline et immédiatement après les injections en bolus, les paramètres ci-dessus seront réévalués. Il est prévu que ce protocole de recherche sera terminé en 90 minutes.

Suivant le protocole de recherche, le patient subira une intervention coronarienne appropriée en fonction de la situation clinique. Si l'athérectomie coronarienne est requise pour des indications cliniques, l'échantillon extrait par cette procédure sera envoyé pour une analyse spécifique du contenu en endothéline-1. Une corrélation entre la quantité d'endothéline au niveau de la sténose coupable et la réponse à l'antagoniste de l'endothéline peut alors être examinée. Chez les receveurs de transplantation cardiaque, des biopsies endomyocardiques sont également systématiquement obtenues à des fins cliniques au moment du cathétérisme. L'un de ces échantillons sera utilisé pour l'analyse de l'immunoréactivité ET-1. Un total de 2 cuillères à café de sang sera prélevé et congelé pour analyse.