Der Beitrag von Endothelin zur vasomotorischen Funktion in erkrankten Koronararterien

Es gibt viele Substanzen, die den Durchmesser der Koronararterie beeinflussen, und einige davon werden tatsächlich von der Auskleidung der Koronararterien (als Endothelium bezeichnet) freigesetzt. In den letzten 15 Jahren war unser Labor maßgeblich daran beteiligt, die Rolle von Endothel-freigesetzten Entspannungsfaktoren zu ermitteln, die die Koronararterien entspannen (öffnen). Wir konzentrieren uns jetzt auf Faktoren, die die Koronararterie verengen, insbesondere auf eine Substanz namens Endothelin-1 (ET-1). Es wurde festgestellt, dass sich diese potente Constrictor-Substanz an Koronararterienstellen ansammelt, die eine instabile Angina hervorrufen können (dh die ursächliche Läsion oder Stenose). Daher kann ET-1 eine lokalisierte Konstriktion einer Koronarstenose hervorrufen, wodurch das verbleibende Lumen weiter verengt wird und der Blutfluss zum Herzmuskel unterbrochen wird und somit zu einer instabilen Angina pectoris führt.

Wenn ET-1 bei der Entwicklung einer instabilen Angina pectoris wichtig ist, sollten Medikamente, die die Wirkung von ET-1 hemmen, den Zustand verbessern. Um eine Blockade von ET-1 zu erreichen, müssen Inhibitoren der beiden für die Wirkung von ET-1 verantwortlichen Rezeptoren (ET-A und ET-B) verabreicht werden. Tier- und Humanstudien haben gezeigt, dass eine Blockade des ET-A-Rezeptors durch den neuen Antagonisten BQ-123 den größten Teil der ET-1-induzierten Constrictor-Reaktion hemmt. BQ-123 wurde sicher systemisch durch intravenöse Infusion und lokal im menschlichen Unterarm verabreicht, wo es eine Erweiterung der Unterarmarterien bewirkt. Es wurde bisher noch nicht in menschliche Koronararterien verabreicht.

Eingewilligte Patienten, deren routinemäßiges diagnostisches Angiogramm eine geeignete Anatomie zeigt (d. h. ein normales Angiogramm für die Kontrollgruppe oder eine koronare Herzkrankheit mit einem oder zwei Gefäßen und einer identifizierbaren Stenose), wird ein angiographischer Koronararterienkatheter platziert. Die Platzierung dieses Katheters erfordert keine zusätzliche Punktion einer Arterie (bereits in der routinediagnostischen Angiographie durchgeführt).

Der Angiographiekatheter ermöglicht die Visualisierung des Innendurchmessers der Koronararterien durch die Injektion eines Röntgenkontrasts, wobei das Bild auf einem Cine-Film aufgezeichnet wird. Spezialisierte Bildgebungsgeräte messen den Durchmesser des Gefäßes.

Durch den Angiographiekatheter werden ein Infusionskatheter (mit dem die Medikamente verabreicht werden können) und ein Koronar-Doppler-Durchflussdraht in die Koronararterie eingeführt. Das letztgenannte Instrument ist ein gut etabliertes Werkzeug zum Messen des koronaren Blutflusses.

Nach Festlegung der Ausgangswerte für Herzfrequenz, Blutdruck, Innendurchmesser der ursächlichen Stenose und Koronardurchblutung werden die folgenden aufeinanderfolgenden intrakoronaren Infusionen durchgeführt:

1. Infusion des Endothelin-Antagonisten BQ-123 über einen Zeitraum von 60 Minuten. Dieser Inhibitor benötigt bis zu 60 Minuten, um seine volle Wirkung zu entfalten;
2. Adenosin-Bolusinjektion zur Beurteilung der Vasodilatationskapazität der kleinen Koronararterien; Und
3. Nitroglycerin-Bolusinjektion, um die maximale Vasodilatationskapazität der großen Koronararterien zu beurteilen.

Nach 5, 15, 30, 45 und 60 Minuten der Endothelin-Antagonisten-Infusion und unmittelbar nach den Bolus-Injektionen werden die oben genannten Parameter erneut bewertet. Es wird erwartet, dass dieses Forschungsprotokoll innerhalb von 90 Minuten abgeschlossen sein wird.

Gemäß dem Forschungsprotokoll wird der Patient je nach klinischer Situation einer geeigneten Koronarintervention unterzogen. Wenn aufgrund klinischer Indikationen eine koronare Atherektomie erforderlich ist, wird die durch dieses Verfahren entnommene Probe zur spezifischen Analyse des Endothelin-1-Gehalts eingeschickt. Dann kann eine Korrelation zwischen der Menge an Endothelin an der Ursache der Stenose und der Reaktion auf den Endothelin-Antagonisten untersucht werden. Bei Empfängern von Herztransplantaten werden zum Zeitpunkt der Katheterisierung auch routinemäßig Endomyokardbiopsien für klinische Zwecke entnommen. Eine dieser Proben wird für die ET-1-Immunreaktivitätsanalyse verwendet. Insgesamt werden 2 Teelöffel Blut abgenommen und zur Analyse eingefroren.