Østrogenpriming for at øge effektiviteten af ​​adjuverende kemoterapi ved operabel brystkræft

Resultater fra et nyligt klinisk studie (1) viser, at tamoxifen administreret samtidig med kemoterapi reducerer effektiviteten af ​​sidstnævnte hos patienter med østrogen- og/eller progesteronreceptor-positiv brystkræft. Tamoxifen udøver sin anti-tumor-effekt ved brystkræft primært ved sin anti-østrogene effekt på brystvævet. Antiøstrogene virkninger af tamoxifen medieres af kompetitiv hæmning af østrogenreceptoren, hvilket resulterer i reduceret transskription af østrogenregulerede gener (2). Dette resulterer i blokering af cellecyklustransit i G1-fasen og hæmning af tumorvækst. Denne virkningsmekanisme kan være det teoretiske grundlag for den negative effekt af samtidig administreret tamoxifen på effektiviteten af ​​adjuverende kemoterapi og kan forklares således: De fleste humane solide tumorer vokser (og går tilbage) efter Gompertzian kinetik snarere end den eksponentielle (3). Den grundlæggende forskel mellem Gompertzian og eksponentielle modeller er, at vækstfraktionen af ​​tumoren (fraktionen af ​​celler i cellecyklus) falder med tumorvækst i førstnævnte, mens den i sidstnævnte forbliver konstant. Da mange kemoterapeutiske midler kun forårsager celledrab i den fraktion, der er i cellecyklus, bruges dette til at forklare (delvis) fejlen af ​​kemoterapi i store tumorer. Da tamoxifen også forårsager cellecyklusstop (i G1) og nedsætter vækstfraktionen, kan det også forringe virkningerne af kemoterapi på en analog måde. Dette er resultatet set i dette randomiserede forsøg.

Fraktionen af ​​celler i cyklus i brystkræft er lav (5 til 10%) som bestemt ved thymidinmærkningsindeks (4). Da de fleste kemoterapeutiske midler fortrinsvis eller udelukkende virker på cykliske tumorceller, er det teoretisk og intuitivt attraktivt at øge andelen af ​​cykliske celler for at øge effektiviteten af ​​kemoterapi. En måde at gøre det på i brystkræft ville være at administrere østrogen, som er kendt for at øge spredningen af ​​brystkræftceller. Weichselbaum et al (5) viste, at lave koncentrationer af østradiol (10-9 M) øgede fraktionen af ​​celler i S-fase og øgede celleproliferationshastigheden i østrogenreceptorpositiv MCF-7 brystcancercellelinje. Celledrabet af denne cellelinje ved eksponering for cytosin-arabinosid blev forøget. Andre har vist, at selv østrogenreceptornegative tumorer har øget celleproliferation som reaktion på østrogene stimuli (6). Dette er delvist blevet forklaret som et resultat af modulering af cancercellers kinetiske respons på andre vækstfaktorer (7,8). Der har været en række randomiserede undersøgelser i litteraturen for at teste konceptet om kinetisk rekruttering af brystkræftceller af østrogener for at øge effektiviteten af ​​kemoterapi (9-14). Alle disse undersøgelser har brugt diethylstilbesterol (DES) i nogle få dage før standard kemoterapi for brystkræft til at rekruttere celler til cyklus, og alle disse undersøgelser har været hos patienter med lokalt fremskreden (LABC) eller metastatisk brystkræft (MBC). Resultaterne af disse undersøgelser har stort set været negative. I forsøget udført af Baldine et al (14) med LABC-patienter var der ingen forskel i responsraterne mellem DES-CAF- og CAF-arme (56 % mod 63 %) og ingen forskel i den samlede (47 versus 49 måneder) og progressionsfrie (21 vs 24 måneder) overlevelse. DES-CAF viste sig at være mere myelotoksisk sammenlignet med CAF alene, hvilket resulterede i reduceret dosisintensitet i førstnævnte. I forsøget af Conte et al (13) blev patienter med MBC randomiseret til DES-CEF versus CEF alene. Igen var der ingen forskel i responsen (49 % mod 57 %) og den samlede overlevelse (20 versus 17 måneder) mellem DES-CEF og CEF, hvor førstnævnte var mere myelotoksisk. I forsøget af Ingle et al (12) med MBC-patienter var responset på DES-CMF højere (39 % vs. 25 %, p=0,06) sammenlignet med CMF alene, men der var ingen forskel i tid til sygdomsprogression eller overlevelse. I undersøgelsen af ​​Paridaens et al (11) i LABC- og MBC-patienter blev ethinyl-estradiol plus CAF sammenlignet med CAF. Der var ingen forskel i responsrater, tid til progression eller overlevelse i de to grupper. Toksiciteter var også ens.

For at opsummere har resultaterne af østrogen rekruttering hos patienter med LABC eller MBC været negative med hensyn til overlevelse, men nogle undersøgelser har vist en tendens til højere responsrater i rekrutteringsarmen. Der er to mulige forklaringer på disse negative resultater. Alle disse undersøgelser har været i metastatiske eller lokalt fremskredne brystkræftpatienter. Det er muligt, at fraktionen af ​​celler med iboende kemoresistens er højere hos disse patienter sammenlignet med patienter i tidligt stadie, og dette ville ophæve enhver gavnlig effekt af celle-rekruttering i cyklus. For det andet har den samlede forsøgsstørrelse været lille (mindre end 260) i alle disse undersøgelser, og derfor var de stærkt underbelastet til at opdage meningsfulde forskelle mellem de to grupper.

Som en direkte følge af den negative effekt af tamoxifen administreret samtidig med kemoterapi og østrogeners beviste evne til at øge den prolifererende fraktion i brystkræftceller, antager vi en gunstig effekt af østrogen-priming på effektiviteten af ​​standard adjuverende kemoterapi ved operationel brystkræft. Da effekten er hypotese på mikrometastase, er det sandsynligt, at kemoresistens vil være en mindre eller ingen hindring.

På en måde, der er omvendt til tamoxifen, kunne østradiol således "prime" tumoren til efterfølgende kemoterapi. Da kun operable brystkræftpatienter, der er blevet opereret og har behov for adjuverende kemoterapi, vil være testpopulationen, vil østradiol-primingen teoretisk virke på mikrometastaser, som kemoterapi søger at udrydde.