Примирование эстрогенами для повышения эффективности адъювантной химиотерапии при операбельном раке молочной железы

Результаты недавнего клинического исследования (1) показывают, что тамоксифен, назначаемый одновременно с химиотерапией, снижает эффективность последней у пациенток с раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена и/или прогестерона. Тамоксифен проявляет свою противоопухолевую эффективность при раке молочной железы, прежде всего, благодаря своему антиэстрогенному действию на ткань молочной железы. Антиэстрогенные эффекты тамоксифена опосредуются конкурентным ингибированием рецептора эстрогена, что приводит к снижению транскрипции генов, регулируемых эстрогеном (2). Это приводит к блокаде транзита клеточного цикла в фазе G1 и ингибированию роста опухоли. Этот механизм действия может быть теоретическим основанием отрицательного влияния сопутствующего тамоксифена на эффективность адъювантной химиотерапии и может быть объяснен следующим образом: большинство солидных опухолей человека растут (и регрессируют) в соответствии с кинетикой Гомперца, а не экспоненциальной (3). Принципиальное различие между моделью Гомперца и экспоненциальной моделью состоит в том, что доля роста опухоли (доля клеток в клеточном цикле) уменьшается с ростом опухоли в первой, тогда как во второй она остается постоянной. Поскольку многие химиотерапевтические агенты вызывают гибель клеток только той фракции, которая находится в клеточном цикле, это используется для объяснения (частично) неэффективности химиотерапии при больших опухолях. Поскольку тамоксифен также вызывает остановку клеточного цикла (в G1) и уменьшает фракцию роста, он также может аналогичным образом ослаблять эффекты химиотерапии. Это результат, наблюдаемый в этом рандомизированном исследовании.

Доля клеток в цикле при раке молочной железы низкая (от 5 до 10%), что определяется индексом мечения тимидином (4). Поскольку большинство химиотерапевтических агентов действуют преимущественно или исключительно на циклирующие опухолевые клетки, теоретически и интуитивно привлекательно увеличить долю циклирующих клеток для повышения эффективности химиотерапии. Одним из способов сделать это при раке молочной железы было бы введение эстрогена, который, как известно, усиливает пролиферацию клеток рака молочной железы. Weichselbaum et al (5) продемонстрировали, что низкие концентрации эстрадиола (10-9 M) увеличивают долю клеток в S-фазе и повышают скорость пролиферации клеток в клеточной линии рака молочной железы MCF-7, положительной по рецептору эстрогена. Гибель клеток этой клеточной линии при воздействии цитозинарабинозида усиливалась. Другие показали, что даже опухоли с отрицательным рецептором эстрогена увеличивают пролиферацию клеток в ответ на эстрогенные стимулы (6). Частично это объясняется модуляцией кинетического ответа раковых клеток на другие факторы роста (7,8). В литературе имеется ряд рандомизированных исследований для проверки концепции кинетического рекрутирования клеток рака молочной железы эстрогенами для повышения эффективности химиотерапии (9-14). Во всех этих исследованиях диэтилстильбэстерол (DES) использовался за несколько дней до стандартной химиотерапии рака молочной железы, чтобы рекрутировать клетки в цикл, и все эти исследования проводились у пациентов с местнораспространенным (LABC) или метастатическим раком молочной железы (MBC). Результаты этих исследований в основном были отрицательными. В исследовании Baldine et al (14) у пациентов с LABC не было различий в частоте ответа между группами DES-CAF и CAF (56% против 63%), а также не было различий в общем (47 против 49 месяцев) и отсутствии прогрессирования. (21 против 24 месяцев) выживаемость. Было обнаружено, что DES-CAF более миелотоксичен по сравнению с одним CAF, что приводит к снижению интенсивности дозы в первом случае. В исследовании Conte et al. (13) пациенты с MBC были рандомизированы в группы DES-CEF и только CEF. Опять же, не было различий в ответной ярости (49% против 57%) и общей выживаемости (20 против 17 месяцев) между DES-CEF и CEF, первый был более миелотоксичен. В исследовании Ingle et al (12) у пациентов с MBC ответ на DES-CMF был выше (39% против 25%, p = 0,06) по сравнению с одним CMF, но не было различий во времени до прогрессирования заболевания или выживаемости. В исследовании Paridaens et al. (11) у пациентов с LABC и MBC сочетание этинилэстрадиола и CAF сравнивали с CAF. Не было никакой разницы в частоте ответа, времени до прогрессирования или выживаемости в двух группах. Токсичность также была одинаковой.

Подводя итог, можно сказать, что результаты набора эстрогенов у пациентов с LABC или MBC были отрицательными в отношении выживаемости, но некоторые исследования показали тенденцию к более высокой частоте ответа в группе набора. Есть два возможных объяснения этих отрицательных результатов. Все эти исследования были проведены у пациентов с метастатическим или местнопрогрессирующим раком молочной железы. Возможно, что доля клеток с врожденной химиорезистентностью выше у этих пациентов по сравнению с пациентами на ранней стадии, и это может свести на нет любой положительный эффект рекрутирования клеток в цикл. Во-вторых, общий размер испытаний был небольшим (менее 260) во всех этих исследованиях, и, следовательно, им не хватало мощности для выявления значимых различий между двумя группами.

Как прямое следствие отрицательного эффекта тамоксифена, вводимого одновременно с химиотерапией, и доказанной способности эстрогенов увеличивать пролиферирующую фракцию в клетках рака молочной железы, мы предполагаем положительное влияние эстрогенного прайминга на эффективность стандартной адъювантной химиотерапии при операбельном раке молочной железы. Поскольку воздействие предполагается на микрометастазы, вполне вероятно, что химиорезистентность будет меньшим препятствием или вообще не будет препятствием.

Таким образом, эстрадиол, обратный тамоксифену, может «подготовить» опухоль к последующей химиотерапии. Поскольку только операбельные пациенты с раком молочной железы, перенесшие операцию и нуждающиеся в адъювантной химиотерапии, будут тестовой популяцией, прайминг эстрадиолом теоретически будет действовать на микрометастазы, которые химиотерапия стремится искоренить.