Östrogen-Priming zur Steigerung der Wirksamkeit der adjuvanten Chemotherapie bei operablem Brustkrebs

Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie (1) zeigen, dass Tamoxifen, das gleichzeitig mit einer Chemotherapie verabreicht wird, die Wirksamkeit der letzteren bei Patientinnen mit Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positivem Brustkrebs verringert. Tamoxifen übt seine Antitumorwirksamkeit bei Brustkrebs hauptsächlich durch seine antiöstrogene Wirkung auf das Brustgewebe aus. Antiöstrogene Wirkungen von Tamoxifen werden durch kompetitive Hemmung des Östrogenrezeptors vermittelt, was zu einer reduzierten Transkription von Östrogen-regulierten Genen führt (2). Dies führt zu einer Blockade des Zellzyklustransits in der G1-Phase und einer Hemmung des Tumorwachstums. Dieser Wirkmechanismus könnte die theoretische Grundlage für die negative Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Tamoxifen auf die Wirksamkeit einer adjuvanten Chemotherapie sein und könnte folgendermaßen erklärt werden: Die meisten menschlichen soliden Tumoren wachsen (und bilden sich zurück) nach der Gompertzschen Kinetik und nicht nach der exponentiellen (3). Der grundlegende Unterschied zwischen dem Gompertzschen und dem exponentiellen Modell besteht darin, dass der Wachstumsanteil des Tumors (der Anteil der Zellen im Zellzyklus) beim ersteren mit dem Tumorwachstum abnimmt, während er beim letzteren konstant bleibt. Da viele Chemotherapeutika den Zelltod nur in der Fraktion bewirken, die sich im Zellzyklus befindet, wird dies zur (teilweisen) Erklärung des Versagens der Chemotherapie bei großen Tumoren herangezogen. Da Tamoxifen auch einen Zellzyklusarrest (in G1) verursacht und die Wachstumsfraktion verringert, könnte es in analoger Weise auch die Wirkung einer Chemotherapie beeinträchtigen. Dies ist das Ergebnis dieser randomisierten Studie.

Der Anteil an Zellen im Zyklus bei Brustkrebs ist gering (5 bis 10 %), wie durch den Thymidin-Markierungsindex (4) bestimmt. Da die meisten Chemotherapeutika bevorzugt oder ausschließlich auf zyklische Tumorzellen wirken, ist es theoretisch und intuitiv reizvoll, den Anteil zyklischer Zellen zu erhöhen, um die Wirksamkeit der Chemotherapie zu steigern. Eine Möglichkeit, dies bei Brustkrebs zu tun, wäre die Verabreichung von Östrogen, von dem bekannt ist, dass es die Vermehrung von Brustkrebszellen fördert. Weichselbaum et al. (5) zeigten, dass niedrige Östradiolkonzentrationen (10 –9 M) den Anteil der Zellen in der S-Phase erhöhten und die Geschwindigkeit der Zellproliferation in der Östrogenrezeptor-positiven MCF-7-Brustkrebszelllinie erhöhten. Die Zellabtötung dieser Zelllinie war bei Exposition gegenüber Cytosinarabinosid verstärkt. Andere haben gezeigt, dass sogar Östrogenrezeptor-negative Tumore eine erhöhte Zellproliferation als Reaktion auf Östrogenstimuli aufweisen (6). Dies wurde teilweise durch die Modulation der kinetischen Reaktion von Krebszellen auf andere Wachstumsfaktoren erklärt (7,8). Es gibt eine Reihe von randomisierten Studien in der Literatur, um das Konzept der kinetischen Rekrutierung von Brustkrebszellen durch Östrogene zu testen, um die Wirksamkeit der Chemotherapie zu erhöhen (9-14). Alle diese Studien haben Diethylstilbesterol (DES) für einige Tage vor der Standard-Chemotherapie für Brustkrebs verwendet, um Zellen in den Zyklus zu rekrutieren, und alle diese Studien wurden bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (LABC) oder metastasiertem Brustkrebs (MBC) durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studien waren größtenteils negativ. In der Studie von Baldine et al. (14) bei LABC-Patienten gab es keinen Unterschied in den Ansprechraten zwischen den DES-CAF- und CAF-Armen (56 % vs. 63 %) und keinen Unterschied im Gesamtbild (47 vs. 49 Monate) und progressionsfrei (21 vs. 24 Monate) Überleben. DES-CAF erwies sich im Vergleich zu CAF allein als stärker myelotoxisch, was bei Ersterem zu einer verringerten Dosisintensität führte. In der Studie von Conte et al. (13) wurden MBC-Patienten randomisiert auf DES-CEF versus CEF allein verteilt. Auch hier gab es keinen Unterschied in den Ansprechraten (49 % vs. 57 %) und dem Gesamtüberleben (20 vs. 17 Monate) zwischen DES-CEF und CEF, wobei ersteres myelotoxischer war. In der Studie von Ingle et al. (12) bei MBC-Patienten war das Ansprechen auf DES-CMF höher (39 % vs. 25 %, p = 0,06) im Vergleich zu CMF allein, aber es gab keinen Unterschied in der Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit oder dem Überleben. In der Studie von Paridaens et al. (11) bei LABC- und MBC-Patienten wurde Ethinylestradiol plus CAF mit CAF verglichen. Es gab keinen Unterschied in den Ansprechraten, der Zeit bis zur Progression oder dem Überleben in den beiden Gruppen. Toxizitäten waren auch ähnlich.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Ergebnisse der östrogenen Rekrutierung bei Patienten mit LABC oder MBC in Bezug auf das Überleben negativ waren, aber einige Studien haben einen Trend zu höheren Ansprechraten im Rekrutierungsarm gezeigt. Es gibt zwei mögliche Erklärungen für diese negativen Ergebnisse. Alle diese Studien wurden an Patientinnen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs durchgeführt. Es ist möglich, dass der Anteil an Zellen mit inhärenter Chemoresistenz bei diesen Patienten höher ist als bei Patienten im Frühstadium, und dies würde jegliche positive Wirkung der Zellrekrutierung in den Zyklus zunichte machen. Zweitens war die Gesamtzahl der Studien in all diesen Studien klein (weniger als 260), und daher waren sie stark zu schwach, um aussagekräftige Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zu erkennen.

Als direkte Folge der negativen Wirkung von Tamoxifen, das gleichzeitig mit einer Chemotherapie verabreicht wird, und der nachgewiesenen Fähigkeit von Östrogenen, die proliferierende Fraktion in Brustkrebszellen zu erhöhen, nehmen wir eine vorteilhafte Wirkung des Östrogen-Priming auf die Wirksamkeit einer adjuvanten Standard-Chemotherapie bei operablem Brustkrebs an. Da die Wirkung auf Mikrometastasen vermutet wird, ist es wahrscheinlich, dass Chemoresistenz ein geringeres oder kein Hindernis darstellt.

Somit könnte Östradiol den Tumor auf eine zu Tamoxifen umgekehrte Weise für eine nachfolgende Chemotherapie "vorbereiten". Da nur operable Brustkrebspatientinnen, die sich einer Operation unterzogen haben und eine adjuvante Chemotherapie benötigen, die Testpopulation sein werden, wirkt das Östradiol-Priming theoretisch auf Mikrometastasen, die die Chemotherapie auszurotten versucht.