Priming di estrogeni per aumentare l'efficacia della chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammario operabile

I risultati di un recente studio clinico (1) mostrano che il tamoxifene somministrato in concomitanza con la chemioterapia riduce l'efficacia di quest'ultima in pazienti con carcinoma mammario positivo per i recettori degli estrogeni e/o del progesterone. Il tamoxifene esercita la sua efficacia antitumorale nel carcinoma mammario principalmente grazie al suo effetto antiestrogenico sul tessuto mammario. Gli effetti anti-estrogenici del tamoxifene sono mediati dall'inibizione competitiva del recettore degli estrogeni, con conseguente riduzione della trascrizione dei geni regolati dagli estrogeni (2). Ciò si traduce nel blocco del transito del ciclo cellulare nella fase G1 e nell'inibizione della crescita tumorale. Questo meccanismo d'azione potrebbe essere la base teorica dell'effetto negativo del tamoxifene somministrato in concomitanza sull'efficacia della chemioterapia adiuvante e potrebbe essere spiegato così: la maggior parte dei tumori solidi umani cresce (e regredisce) seguendo la cinetica gompertziana piuttosto che quella esponenziale (3). La differenza fondamentale tra i modelli gompertziani ed esponenziali è che la frazione di crescita del tumore (la frazione di cellule nel ciclo cellulare) diminuisce con la crescita del tumore nel primo mentre nel secondo rimane costante. Poiché molti agenti chemioterapici causano la morte cellulare solo nella frazione che è nel ciclo cellulare, questo è usato per spiegare (in parte) il fallimento della chemioterapia nei tumori di grandi dimensioni. Poiché il tamoxifene provoca anche l'arresto del ciclo cellulare (in G1) e diminuisce la frazione di crescita, potrebbe anche alterare gli effetti della chemioterapia in modo analogo. Questo è il risultato visto in questo studio randomizzato.

La frazione di cellule in ciclo nel carcinoma mammario è bassa (dal 5 al 10%) come determinato dall'indice di marcatura della timidina (4). Poiché la maggior parte degli agenti chemioterapici agisce preferenzialmente o esclusivamente sulle cellule tumorali cicliche, è teoricamente e intuitivamente interessante aumentare la frazione delle cellule cicliche per migliorare l'efficacia della chemioterapia. Un modo per farlo nel cancro al seno sarebbe somministrare estrogeni, che è noto per aumentare la proliferazione delle cellule del cancro al seno. Weichselbaum et al (5) hanno dimostrato che basse concentrazioni di estradiolo (10-9 M) aumentano la frazione di cellule in fase S e migliorano il tasso di proliferazione cellulare nella linea cellulare di carcinoma mammario MCF-7 positivo per il recettore degli estrogeni. L'uccisione cellulare di questa linea cellulare all'esposizione alla citosina arabinoside è stata migliorata. Altri hanno dimostrato che anche i tumori negativi ai recettori degli estrogeni hanno aumentato la proliferazione cellulare in risposta a stimoli estrogenici (6). Ciò è stato spiegato in parte come risultato della modulazione della risposta cinetica delle cellule tumorali ad altri fattori di crescita (7,8). Ci sono stati numerosi studi randomizzati in letteratura per testare il concetto di reclutamento cinetico delle cellule del cancro al seno da parte degli estrogeni per aumentare l'efficacia della chemioterapia (9-14). Tutti questi studi hanno utilizzato il dietilstilbesterolo (DES) per alcuni giorni prima della chemioterapia standard per il carcinoma mammario per reclutare cellule nel ciclo e tutti questi studi sono stati condotti su pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato (LABC) o metastatico (MBC). I risultati di questi studi sono stati in gran parte negativi. Nello studio di Baldine et al (14) nei pazienti con LABC non vi era alcuna differenza nei tassi di risposta tra i bracci DES-CAF e CAF (56% Vs 63%) e nessuna differenza nel totale (47 Vs 49 mesi) e senza progressione (21 Vs 24 mesi) sopravvivenza. DES-CAF è risultato essere più mielotossico rispetto al solo CAF, il che ha comportato una riduzione dell'intensità della dose nel primo. Nello studio di Conte et al (13) i pazienti con MBC sono stati randomizzati a DES-CEF rispetto al solo CEF. Ancora una volta, non c'era alcuna differenza nella rabbia di risposta (49% vs 57%) e nella sopravvivenza globale (20 vs 17 mesi) tra DES-CEF e CEF, il primo essendo più mielotossico. Nello studio di Ingle et al (12) nei pazienti affetti da MBC, la risposta al DES-CMF era più alta (39% Vs 25%, p=0,06) rispetto al CMF da solo, ma non c'era differenza nel tempo alla progressione della malattia o alla sopravvivenza. Nello studio di Paridaens et al (11) su pazienti con LABC e MBC, l'etinilestradiolo più CAF è stato confrontato con CAF. Non c'era differenza nei tassi di risposta, nel tempo alla progressione o nella sopravvivenza nei due gruppi. Anche le tossicità erano simili.

Per riassumere, i risultati del reclutamento estrogenico nei pazienti con LABC o MBC sono stati negativi rispetto alla sopravvivenza, ma alcuni studi hanno mostrato una tendenza verso tassi di risposta più elevati nel braccio di reclutamento. Ci sono due possibili spiegazioni per questi risultati negativi. Tutti questi studi sono stati condotti su pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato. È possibile che la frazione di cellule con chemioresistenza intrinseca sia maggiore in questi pazienti rispetto ai pazienti in fase iniziale e ciò annullerebbe qualsiasi effetto benefico del reclutamento cellulare nel ciclo. In secondo luogo, la dimensione totale della sperimentazione è stata piccola (meno di 260) in tutti questi studi e quindi erano grossolanamente sottodimensionati per rilevare differenze significative tra i due gruppi.

Come corollario diretto dell'effetto negativo del tamoxifene somministrato in concomitanza con la chemioterapia e della comprovata capacità degli estrogeni di aumentare la frazione proliferante nelle cellule del carcinoma mammario, ipotizziamo un effetto benefico del priming degli estrogeni sull'efficacia della chemioterapia adiuvante standard nel carcinoma mammario operabile. Poiché l'effetto è ipotizzato sulla micrometastasi, è probabile che la chemioresistenza sia un impedimento minore o nullo.

Pertanto, in modo opposto al tamoxifene, l'estradiolo potrebbe "preparare" il tumore per la successiva chemioterapia. Poiché solo i pazienti con carcinoma mammario operabile che hanno subito un intervento chirurgico e necessitano di chemioterapia adiuvante saranno la popolazione di prova, l'adescamento dell'estradiolo agirà teoricamente sulle micrometastasi che la chemioterapia cerca di sradicare.