Preparación con estrógenos para aumentar la eficacia de la quimioterapia adyuvante en el cáncer de mama operable

Los resultados de un estudio clínico reciente (1) muestran que el tamoxifeno administrado al mismo tiempo que la quimioterapia reduce la eficacia de esta última en pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógeno y/o progesterona positivos. El tamoxifeno ejerce su eficacia antitumoral en el cáncer de mama principalmente por su efecto antiestrogénico en el tejido mamario. Los efectos antiestrogénicos del tamoxifeno están mediados por la inhibición competitiva del receptor de estrógeno, lo que da como resultado una transcripción reducida de genes regulados por estrógeno (2). Esto da como resultado el bloqueo del tránsito del ciclo celular en la fase G1 y la inhibición del crecimiento tumoral. Este mecanismo de acción podría ser la base teórica del efecto negativo del tamoxifeno administrado concomitantemente sobre la eficacia de la quimioterapia adyuvante y podría explicarse así: la mayoría de los tumores sólidos humanos crecen (y retroceden) siguiendo la cinética de Gompertz en lugar de la exponencial (3). La diferencia fundamental entre los modelos gompertziano y exponencial es que la fracción de crecimiento del tumor (la fracción de células en el ciclo celular) disminuye con el crecimiento del tumor en el primero mientras que en el segundo permanece constante. Dado que muchos agentes quimioterapéuticos causan la muerte celular solo en la fracción que está en el ciclo celular, esto se usa para explicar (parcialmente) el fracaso de la quimioterapia en tumores grandes. Dado que el tamoxifeno también provoca la detención del ciclo celular (en G1) y disminuye la fracción de crecimiento, también podría afectar los efectos de la quimioterapia de manera análoga. Este es el resultado visto en este ensayo aleatorizado.

La fracción de células en ciclo en el cáncer de mama es baja (5 a 10 %) según lo determinado por el índice de marcaje de timidina (4). Dado que la mayoría de los agentes quimioterapéuticos actúan preferencial o exclusivamente sobre las células tumorales en ciclo, es teórica e intuitivamente atractivo aumentar la fracción de células en ciclo para mejorar la eficacia de la quimioterapia. Una forma de hacerlo en el cáncer de mama sería administrar estrógeno, que se sabe que aumenta la proliferación de células de cáncer de mama. Weichselbaum et al (5) demostraron que bajas concentraciones de estradiol (10-9 M) aumentaron la fracción de células en fase S y mejoraron la tasa de proliferación celular en la línea celular de cáncer de mama MCF-7 con receptor de estrógeno positivo. Se mejoró la muerte celular de esta línea celular por exposición a arabinósido de citosina. Otros han demostrado que incluso los tumores con receptores de estrógeno negativos tienen una mayor proliferación celular en respuesta a los estímulos estrogénicos (6). Esto se ha explicado en parte como resultado de la modulación de la respuesta cinética de las células cancerosas a otros factores de crecimiento (7,8). Ha habido una serie de estudios aleatorios en la literatura para probar el concepto de reclutamiento cinético de células de cáncer de mama por estrógenos para aumentar la eficacia de la quimioterapia (9-14). Todos estos estudios han utilizado dietilestilbesterol (DES) durante unos días antes de la quimioterapia estándar para el cáncer de mama para reclutar células en el ciclo y todos estos estudios se han realizado en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (LABC) o metastásico (MBC). Los resultados de estos estudios han sido en gran parte negativos. En el ensayo de Baldine et al (14) en pacientes con LABC, no hubo diferencia en las tasas de respuesta entre los brazos DES-CAF y CAF (56 % frente a 63 %) y no hubo diferencia en el total (47 frente a 49 meses) y sin progresión. (21 vs 24 meses) supervivencia. Se descubrió que DES-CAF era más mielotóxico en comparación con CAF solo, lo que resultó en una reducción de la intensidad de la dosis en el primero. En el ensayo de Conte et al (13), los pacientes con CMM se asignaron al azar a DES-CEF frente a CEF solo. Una vez más, no hubo diferencia en los rangos de respuesta (49 % frente a 57 %) y la supervivencia global (20 frente a 17 meses) entre DES-CEF y CEF, siendo el primero más mielotóxico. En el ensayo de Ingle et al (12) en pacientes con CMM, la respuesta a DES-CMF fue mayor (39 % frente a 25 %, p=0,06) en comparación con CMF solo, pero no hubo diferencia en el tiempo hasta la progresión de la enfermedad o la supervivencia. En el estudio de Paridaens et al (11) en pacientes con LABC y MBC, se comparó etinilestradiol más CAF con CAF. No hubo diferencia en las tasas de respuesta, el tiempo hasta la progresión o la supervivencia en los dos grupos. Las toxicidades también fueron similares.

En resumen, los resultados del reclutamiento estrogénico en pacientes con LABC o CMM han sido negativos con respecto a la supervivencia, pero algunos estudios han mostrado una tendencia hacia tasas de respuesta más altas en el brazo de reclutamiento. Hay dos posibles explicaciones para estos resultados negativos. Todos estos estudios se han realizado en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado. Es posible que la fracción de células con quimiorresistencia inherente sea mayor en estos pacientes en comparación con los pacientes en etapa temprana y esto anularía cualquier efecto beneficioso del reclutamiento de células en el ciclo. En segundo lugar, el tamaño total de los ensayos ha sido pequeño (menos de 260) en todos estos estudios y, por lo tanto, no tuvieron el poder estadístico suficiente para detectar diferencias significativas entre los dos grupos.

Como corolario directo del efecto negativo del tamoxifeno administrado concomitantemente con quimioterapia y la capacidad comprobada de los estrógenos para aumentar la fracción proliferante en las células de cáncer de mama, planteamos la hipótesis de un efecto beneficioso de la preparación con estrógenos sobre la eficacia de la quimioterapia adyuvante estándar en el cáncer de mama operable. Dado que el efecto se hipotetiza sobre la micrometástasis, es probable que la quimiorresistencia sea un impedimento menor o nulo.

Por lo tanto, de manera inversa al tamoxifeno, el estradiol podría "preparar" el tumor para la quimioterapia posterior. Dado que solo las pacientes con cáncer de mama operables que se han sometido a cirugía y necesitan quimioterapia adyuvante serán la población de prueba, el cebado con estradiol teóricamente actuará sobre las micrometástasis que la quimioterapia busca erradicar.