Estrogeenipohjustus lisää adjuvanttikemoterapian tehoa leikattavassa rintasyövässä

Hiljattain tehdyn kliinisen tutkimuksen (1) tulokset osoittavat, että tamoksifeeni, jota annetaan samanaikaisesti kemoterapian kanssa, vähentää viimeksi mainitun tehoa potilailla, joilla on estrogeeni- ja/tai progesteronireseptoripositiivinen rintasyöpä. Tamoksifeenilla on kasvainten vastainen teho rintasyövässä ensisijaisesti sen estrogeenisen vaikutuksen ansiosta rintakudoksessa. Tamoksifeenin antiestrogeenisiä vaikutuksia välittää estrogeenireseptorin kilpaileva esto, mikä johtaa estrogeenin säätelemien geenien transkription vähenemiseen (2). Tämä johtaa solusyklin läpikulun estoon G1-vaiheessa ja tuumorin kasvun estymiseen. Tämä vaikutusmekanismi saattaa olla teoreettinen perusta samanaikaisesti annetun tamoksifeenin negatiiviselle vaikutukselle adjuvanttikemoterapian tehokkuuteen, ja se voidaan selittää näin: Useimmat ihmisen kiinteät kasvaimet kasvavat (ja taantuvat) Gompertzin kinetiikkaa noudattaen eksponentiaalisen kinetiikan sijaan (3). Perimmäinen ero Gompertzian ja eksponentiaalisen mallin välillä on, että kasvaimen kasvufraktio (solusyklin solujen osuus) pienenee kasvaimen kasvun myötä, kun taas jälkimmäisessä se pysyy vakiona. Koska monet kemoterapeuttiset aineet aiheuttavat solukuoleman vain siinä osassa, joka on solusyklissä, tätä käytetään selittämään (osittain) kemoterapian epäonnistumista suurissa kasvaimissa. Koska tamoksifeeni aiheuttaa myös solusyklin pysähtymisen (G1:ssä) ja vähentää kasvufraktiota, se voi myös heikentää kemoterapian vaikutuksia vastaavalla tavalla. Tämä on tulos tässä satunnaistetussa tutkimuksessa.

Rintasyövän syklissä olevien solujen osuus on alhainen (5-10 %) tymidiinin leimausindeksin (4) perusteella määritettynä. Koska useimmat kemoterapeuttiset aineet vaikuttavat ensisijaisesti tai yksinomaan kiertäviin kasvainsoluihin, on teoreettisesti ja intuitiivisesti houkuttelevaa lisätä kiertosolujen määrää kemoterapian tehokkuuden parantamiseksi. Yksi tapa tehdä se rintasyövässä olisi antaa estrogeenia, jonka tiedetään lisäävän rintasyöpäsolujen lisääntymistä. Weichselbaum et al (5) osoittivat, että alhaiset estradiolin pitoisuudet (10-9 M) lisäsivät S-vaiheen solujen määrää ja lisäsivät solujen lisääntymisnopeutta estrogeenireseptoripositiivisessa MCF-7-rintasyöpäsolulinjassa. Tämän solulinjan solujen tappaminen sytosiiniarabinosidille altistuessa parani. Toiset ovat osoittaneet, että jopa estrogeenireseptorinegatiiviset kasvaimet ovat lisänneet solujen lisääntymistä vasteena estrogeenisille ärsykkeille (6). Tämä on selitetty osittain syöpäsolujen kineettisen vasteen muokkauksella muille kasvutekijöille (7,8). Kirjallisuudessa on tehty useita satunnaistettuja tutkimuksia, joissa on testattu rintasyöpäsolujen kineettistä rekrytointia estrogeenien avulla kemoterapian tehokkuuden lisäämiseksi (9-14). Kaikissa näissä tutkimuksissa on käytetty dietyylistilbesterolia (DES) muutaman päivän ajan ennen rintasyövän tavanomaista kemoterapiaa solujen keräämiseksi kiertoon, ja kaikki nämä tutkimukset on tehty potilailla, joilla on paikallisesti edennyt (LABC) tai metastaattinen rintasyöpä (MBC). Näiden tutkimusten tulokset ovat olleet suurelta osin negatiivisia. Baldinen et al. (14) tekemässä tutkimuksessa LABC-potilailla ei havaittu eroa DES-CAF- ja CAF-haarojen vasteprosentteissa (56 % vs 63 %), eikä eroa kokonaismäärässä (47 vs 49 kuukautta) ja etenemisvapaassa. (21 vs 24 kuukautta) eloonjääminen. DES-CAF:n havaittiin olevan myelotoksisempi verrattuna pelkkään CAF:iin, mikä johti edellisen annoksen intensiteetin laskuun. Conten et al. (13) tutkimuksessa MBC-potilaita satunnaistettiin saamaan DES-CEF verrattuna pelkkään CEF:iin. Taaskaan ei ollut eroa vasteen raivoissa (49 % vs 57 %) ja kokonaiselossaoloajassa (20 vs 17 kuukautta) DES-CEF:n ja CEF:n välillä, edellinen oli myelotoksinen. Inglen et al. (12) tekemässä tutkimuksessa MBC-potilailla vaste DES-CMF:lle oli suurempi (39 % vs 25 %, p = 0,06) verrattuna pelkkään CMF:ään, mutta taudin etenemiseen tai eloonjäämiseen kuluvassa ajassa ei ollut eroa. Paridaensin et al (11) tutkimuksessa LABC- ja MBC-potilailla etinyyliestradiolia ja CAF:a verrattiin CAF:iin. Vastausasteessa, etenemiseen kuluvassa ajassa tai eloonjäämisessä ei ollut eroa kahdessa ryhmässä. Myös myrkyllisyydet olivat samanlaisia.

Yhteenvetona voidaan todeta, että estrogeenirekrytoinnin tulokset LABC- tai MBC-potilailla ovat olleet negatiivisia eloonjäämisen suhteen, mutta jotkin tutkimukset ovat osoittaneet suuntauksen kohti korkeampia vasteprosentteja värväyshaarassa. Näille negatiivisille tuloksille on kaksi mahdollista selitystä. Kaikki nämä tutkimukset on tehty metastaattisilla tai paikallisesti edenneillä rintasyöpäpotilailla. On mahdollista, että niiden solujen osuus, joilla on luontainen kemoresistenssi, on suurempi näillä potilailla verrattuna varhaisen vaiheen potilaisiin, ja tämä tekisi tyhjäksi kaikki sykliin solujen rekrytoitumisen hyödylliset vaikutukset. Toiseksi kokeiden kokonaiskoko on ollut pieni (alle 260) kaikissa näissä tutkimuksissa, ja siksi niillä oli selvästi alivoimaa havaita merkittäviä eroja kahden ryhmän välillä.

Suorana seurauksena kemoterapian kanssa annetun tamoksifeenin negatiivisesta vaikutuksesta ja estrogeenien todistetusta kyvystä lisätä proliferoituvaa fraktiota rintasyöpäsoluissa, oletamme estrogeenipohjustuksella olevan suotuisan vaikutuksen tavanomaisen adjuvanttikemoterapian tehokkuuteen operoitavissa olevassa rintasyövässä. Koska vaikutuksen oletetaan mikrometastaasiin, on todennäköistä, että kemoresistanssi on vähäisempi tai ei ollenkaan estettä.

Siten tavalla, joka on käänteinen tamoksifeenille, estradioli voisi "valmistaa" kasvaimen myöhempää kemoterapiaa varten. Koska vain leikkauskelpoiset rintasyöpäpotilaat, joille on tehty leikkaus ja jotka tarvitsevat adjuvanttihoitoa, ovat testipopulaatio, estradiolipohjustus vaikuttaa teoriassa mikrometastaasseihin, jotka kemoterapialla pyritään hävittämään.