Priming estrogenem ke zvýšení účinnosti adjuvantní chemoterapie u operovatelného karcinomu prsu

Výsledky nedávné klinické studie (1) ukazují, že tamoxifen podávaný současně s chemoterapií snižuje účinnost chemoterapie u pacientek s karcinomem prsu s pozitivním estrogenovým a/nebo progesteronovým receptorem. Tamoxifen uplatňuje svou protinádorovou účinnost u rakoviny prsu především svým antiestrogenním účinkem na prsní tkáň. Antiestrogenní účinky tamoxifenu jsou zprostředkovány kompetitivní inhibicí estrogenového receptoru, což má za následek sníženou transkripci estrogenem regulovaných genů (2). To má za následek blokádu tranzitu buněčného cyklu v G1 fázi a inhibici růstu nádoru. Tento mechanismus účinku může být teoretickým základem negativního účinku souběžně podávaného tamoxifenu na účinnost adjuvantní chemoterapie a lze jej vysvětlit takto: Většina lidských solidních nádorů roste (a regreduje) spíše podle Gompertzovy kinetiky než exponenciální (3). Základní rozdíl mezi Gompertzovským a exponenciálním modelem je ten, že růstová frakce nádoru (frakce buněk v buněčném cyklu) klesá s růstem nádoru v prvním případě, zatímco v druhém zůstává konstantní. Protože mnoho chemoterapeutických činidel způsobuje zabíjení buněk pouze ve frakci, která je v buněčném cyklu, používá se to k vysvětlení (částečného) selhání chemoterapie u velkých nádorů. Vzhledem k tomu, že tamoxifen také způsobuje zástavu buněčného cyklu (v G1) a snižuje růstovou frakci, mohl by také zhoršit účinky chemoterapie analogickým způsobem. Toto je výsledek této randomizované studie.

Frakce buněk v cyklu u rakoviny prsu je nízká (5 až 10 %), jak je stanoveno indexem značení thymidinu (4). Protože většina chemoterapeutických činidel působí přednostně nebo výlučně na cyklické nádorové buňky, je teoreticky a intuitivně lákavé zvýšit podíl cyklujících se buněk, aby se zvýšila účinnost chemoterapie. Jedním ze způsobů, jak toho dosáhnout u rakoviny prsu, by bylo podávání estrogenu, o kterém je známo, že zvyšuje proliferaci buněk rakoviny prsu. Weichselbaum et al (5) prokázali, že nízké koncentrace estradiolu (10-9 M) zvýšily frakci buněk v S-fázi a zvýšily rychlost buněčné proliferace v buněčné linii rakoviny prsu MCF-7 pozitivní na estrogenový receptor. Zabíjení buněk této buněčné linie při expozici cytosinarabinosidu bylo zvýšeno. Jiní prokázali, že dokonce i nádory negativní na estrogenový receptor mají zvýšenou buněčnou proliferaci v reakci na estrogenní stimuly (6). To bylo částečně vysvětleno jako výsledek modulace kinetické odpovědi rakovinných buněk na jiné růstové faktory (7,8). V literatuře existuje řada randomizovaných studií k testování konceptu kinetického náboru buněk karcinomu prsu estrogeny ke zvýšení účinnosti chemoterapie [9-14]. Všechny tyto studie používaly dietylstilbesterol (DES) několik dní před standardní chemoterapií rakoviny prsu k náboru buněk do cyklu a všechny tyto studie byly u pacientů s lokálně pokročilým (LABC) nebo metastatickým karcinomem prsu (MBC). Výsledky těchto studií byly z velké části negativní. Ve studii Baldine et al (14) u pacientů s LABC nebyl žádný rozdíl v míře odpovědi mezi rameny DES-CAF a CAF (56 % vs. 63 %) a žádný rozdíl v celkovém (47 vs 49 měsíců) a bez progrese (21 vs 24 měsíců) přežití. Bylo zjištěno, že DES-CAF je více myelotoxický ve srovnání se samotným CAF, což vedlo ke snížení intenzity dávky v prvním případě. Ve studii Conte et al (13) byli pacienti s MBC randomizováni k DES-CEF versus CEF samotný. Opět nebyl mezi DES-CEF a CEF žádný rozdíl v odezvách (49 % vs. 57 %) a celkovém přežití (20 vs 17 měsíců), přičemž první z nich byl více myelotoxický. Ve studii Ingle et al (12) u pacientů s MBC byla odpověď na DES-CMF vyšší (39 % vs. 25 %, p=0,06) ve srovnání se samotnou CMF, ale nebyl zde žádný rozdíl v době do progrese onemocnění nebo přežití. Ve studii Paridaense et al (11) u pacientů s LABC a MBC byl ethinylestradiol plus CAF srovnáván s CAF. V těchto dvou skupinách nebyl žádný rozdíl v míře odpovědi, době do progrese nebo přežití. Toxicita byla také podobná.

Abychom to shrnuli, výsledky estrogenního náboru u pacientek s LABC nebo MBC byly negativní s ohledem na přežití, ale některé studie ukázaly trend k vyššímu počtu odpovědí v náborovém rameni. Pro tyto negativní výsledky existují dvě možná vysvětlení. Všechny tyto studie byly provedeny u pacientek s metastatickým nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu. Je možné, že frakce buněk s inherentní chemorezistencí je u těchto pacientů vyšší ve srovnání s pacienty v raném stádiu, a to by negovalo jakýkoli příznivý účinek náboru buněk do cyklu. Zadruhé, celková velikost pokusů byla ve všech těchto studiích malá (méně než 260), a proto byly značně poddimenzované k odhalení smysluplných rozdílů mezi těmito dvěma skupinami.

Jako přímý důsledek negativního účinku tamoxifenu podávaného současně s chemoterapií a prokázané schopnosti estrogenů zvyšovat proliferující frakci v buňkách karcinomu prsu předpokládáme příznivý vliv estrogenového primingu na účinnost standardní adjuvantní chemoterapie u operabilního karcinomu prsu. Vzhledem k tomu, že se předpokládá účinek na mikrometastázy, je pravděpodobné, že chemorezistence bude menší nebo žádná překážka.

Tedy způsobem, který je inverzní k tamoxifenu, by estradiol mohl „připravit“ nádor pro následnou chemoterapii. Vzhledem k tomu, že testovanou populací budou pouze operovatelné pacientky s rakovinou prsu, které podstoupily chirurgický zákrok a potřebují adjuvantní chemoterapii, bude estradiolová priming teoreticky působit na mikrometastázy, které se chemoterapie snaží vymýtit.