Ziprasidon hos børn med autisme: en pilotundersøgelse

I. SPECIFIKKE MÅL

1. At undersøge sikkerheden ved klinisk brug af ziprasidon til børn
2. For at undersøge de doser, der er blevet anvendt klinisk.

II. BAGGRUND OG BETYDNING

Ziprasidon, et nyligt udgivet atypisk middel, er sandsynligvis lige så effektivt som andre neuroleptika til behandling af psykiatriske symptomer hos børn, men kan have den betydelige sundhedsmæssige fordel, at det ikke forårsager vægtøgning. Ziprasidon-administration er blevet forbundet med forlængelse af QTc-intervallet (gennemsnit = 20 msek), et elektrokardiografisk mål for ventrikulær repolarisering (Federal Drug Administration, 2000). Der er ingen rapporter om brugen af ​​ziprasidon til autisme, og data vedrørende sikkerheden og effekten af ​​ziprasidon hos børn er ekstremt begrænsede. Den eneste publicerede undersøgelse af ziprasidon hos børn fandt, at det var sikkert og effektivt til behandling af Tourettes syndrom hos børn i alderen 7 til 17 år (Sallee et al, 2000). Fordi børn bliver behandlet med ziprasidon på trods af mangel på sikkerhedsdata, er det vigtigt at begynde at indsamle og gennemgå tilgængelige data, inklusive data fra klinisk brug. Nogle børn, der modtager tjenester inden for børne- og ungdomspsykiatrien på Drexel University College of Medicine, er blevet behandlet med ziprasidon. Kortene over børn og unge vil indeholde data vedrørende eksponering for ziprasidon og laboratoriedata og EKG'er, der kan gennemgås for at afgøre, om ziprasidonbehandling har været forbundet med ændringer i vægt, laboratorieværdier og EKG'er. Vi foreslår at gennemgå diagrammerne over patienter, der er blevet behandlet med vores tjenester siden 1. marts 2001 XXX, fordi sådanne patienter kan have været udsat for ziprasidon (ziprasidon modtog FDA-godkendelse den 5. februar 2001).

III. DESIGN OG METODER

A. Indstilling: Rammerne for denne undersøgelse vil være specialklinikken for gennemgribende udviklingsforstyrrelser, en del af børne- og ungdomspsykiatriens ambulatorium ved Eastern Pennsylvania Psychiatric Institute.

B. Forsøgspersoner: Forsøgspersonerne vil være 15 børn og unge, der opfylder DSM-IV-kriterierne for gennemgribende udviklingsforstyrrelse.

C. Design: Dette er et 6-ugers pilotstudie, der anvender åben behandling med ziprasidon. Forsøgspersoner vil blive bedømt ved baseline og derefter vurderet ugentligt.

D. Medicin: Forsøgspersoner vil blive behandlet åbent med ziprasidon. Skulle der opstå uønskede virkninger, vil doseringen af ​​medicinen blive reduceret, eller medicinen vil blive seponeret, alt efter klinisk passende. Forsøgspersonerne vil ikke modtage anden samtidig psykotrop medicin under undersøgelsen. Medicin vil blive taget samtidig med mad.

Ziprasidon Doseringsstrategi: Ziprasidon tabletter (5, 10 og 20 mg) vil blive brugt til undersøgelsen. Dosisområdet for ziprasidon vil være 5 mg/dag til 40 mg/dag. Der vil blive gjort alt for at nå og opretholde en terapeutisk dosis inden uge fire af behandlingsfasen.

1. For forsøgspersoner, der vejer mindre end 25 kg, vil startdosis være 5 mg/hver anden dag. Efter 3 dage kan dosis øges til 5 mg. I uge 2 kan forsøgspersonerne øges til 20 mg/dag. Derefter kan dosisforøgelser foretages i intervaller på op til 20 mg ugentligt.
2. For forsøgspersoner, der vejer mere end 25 kg, vil startdosis være 5 mg/dag. Efter tre dage kan dosis øges til 10 mg/dag. I uge to kan forsøgspersonerne øges til 20 mg/dag. Derefter kan dosisforøgelser foretages i intervaller på op til 20 mg ugentligt efter behov.

Bemærk: Hvis 5 mg tabletter ikke er tilgængelige, vil doseringsskemaet blive ændret til at have en startdosis på 10 mg, og dosisforøgelser vil blive foretaget i trin på 10 mg.

F. Foranstaltninger

1. Primært effektmål: The Clinical Global Impressions (CGI; Psychopharmacology Bulletin, 1985). Effektiviteten af ​​behandlinger kan bedømmes ud fra deres evne til at forbedre den globale funktion, en vurdering, der er særlig relativ i et pilotstudie. CGI består af tre globale skalaer, der måler sværhedsgraden af ​​sygdom, global forbedring og lægemiddeleffekt og har været nyttig til måling af lægemiddelbehandlingseffekt i denne population (se Campbell og Palij, 1985). PI og en anden uddannet bedømmer vil fuldføre denne skala. Selvom kun medlemmer af forskerholdet generelt fuldfører denne skala, vil den desuden blive udfyldt af forsøgspersonens forælder/passer. At få det udfyldt af forælderen/plejeren vil kun tage minutter og kan resultere i nyttige data. Denne foranstaltning vil blive afsluttet ugentligt begyndende ved baseline.
2. Sekundær effektmål: Children's Psychiatric Rating Scale (Psychopharmacology Bulletin, 1985). CPRS blev udviklet af Psychopharmacology Branch af NIMH for at vurdere børnepsykopatologi. Hver af genstandene er klassificeret fra "1" (ikke til stede) til "7" (ekstremt alvorlig). De første 28 punkter på denne skala kræver ingen verbal respons fra forsøgspersonen, hvilket gør dem egnede til at vurdere børn og unge med gennemgribende udviklingsforstyrrelse. Ud af disse 28 punkter er 14 særligt relevante ved autisme (se Campbell og Palij, 1985): de vurderer de symptomer, som narkotikabehandling er indiceret for, herunder hyperaktivitet, aggression, selvfornærmende adfærd, raserianfald, humørsvingninger, irritabilitet, social tilbagetrækning og stereotypier. En sammensat sum af disse 14 punkter, CPRS-14, vil blive konstrueret og anvendt som et sekundært resultatmål, en procedure brugt af en række efterforskere (Anderson et al, 1989; Campbell et al, 1986, 1989, 1993; Findling et al., 1997; Sanchez et al., 1996). Vi analyserede vores data ved hjælp af CPRS-14; ICC var 0,8978. Derudover vil 4 faktorer afledt af disse 14 punkter blive undersøgt. De omfatter: autisme, vrede/usamarbejdsvilje, hyperaktivitet og taleafvigelse (Overall og Campbell, 1988). Denne foranstaltning vil blive afsluttet ved baseline og ved slutningen af ​​behandlingen.
3. Sikkerhedsforanstaltninger: (1) En fysisk undersøgelse vil blive gennemført ved baseline. (2) Højde, vægt, blodtryk og puls vil blive opnået og registreret ved baseline og ved hvert besøg under undersøgelsen. (3) Følgende laboratoriemålinger vil blive opnået ved baseline og gentaget i slutningen af ​​behandlingsfasen: fuldstændig blodtælling med differential, leverfunktioner og elektrokardiogram. Serumprolaktin vil blive opnået ved baseline og i slutningen af ​​behandlingsfasen. Disse laboratorieundersøgelser vil blive gentaget i slutningen af ​​undersøgelsens behandlingsfase. Alle andre klinisk passende tests og evalueringer vil også blive gennemført, når det er nødvendigt.

Uønskede virkninger vil blive målt og registreret ved hvert besøg under anvendelse af følgende foranstaltninger: (1) Doseringsoptegnelse og behandlingsfremkaldende symptomskala (DOTES); (2) Behandling Emergent Symptoms Scale (TESS); (3) Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (alle fra Psychopharmacology Bulletin, 1985); og (4) Neurologic Rating Scale (Simpson og Angus, 1970). DOTES og TESS måler en lang række mulige uheldige effekter. AIMS måler dyskinesier. Den neurologiske vurderingsskala måler andre former for ekstrapyramidale effekter, der kan forekomme med neuroleptika, såsom dystonier, parkinsoneffekter og akatisi.

G. Procedurer: Alle patienter, der er relevante for undersøgelsen, og deres forældre/plejere vil blive kontaktet, og informeret samtykke og samtykke (i forsøgspersoner under 14 år) vil blive indhentet. Forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne, men ikke ekskluderingskriterierne, går ind i undersøgelsens basisperiode.

Baseline (uge 0): Emner vil blive bedømt ved baseline ved at anvende CGI og CPRS.

Slut på behandling (uge 6): Ved afslutningen af ​​behandlingsperioden vil forsøgspersoner igen blive bedømt ved at anvende CGI og CPRS (udvalgte punkter).

Derudover vil hvert forsøgsperson blive bedømt på CGI'en ved hvert besøg, således at data fra det sidste besøg er tilgængelige, hvis forsøgspersonen afslutter undersøgelsen for tidligt. Hvis det vides, at en forsøgsperson vil afslutte undersøgelsen ved et besøg inden uge 6, vil forsøgspersonen blive bedømt med CGI og CPRS ved det besøg.

Alle sikkerhedsforanstaltninger vil blive gennemført ved hvert besøg. Laboratoriemålinger og EKG vil blive indhentet om morgenen.

I. Analyse: Dette er et pilotstudie, hvis formål er at få indledende sikkerheds- og effektdata med ziprasidon hos børn med autisme. Vi vil udføre en ANOVA, gentagne målinger, for CGI-sværhedsgrad, CPRS-14 og CPRS-faktorerne. Lignende analyser vil blive udført for sikkerhedsforanstaltninger, herunder for vægt, prolaktin og andre laboratoriemålinger og EKG-indekser.