Ziprasidone chez les enfants autistes : une étude pilote

I. OBJECTIFS SPECIFIQUES

1. Étudier l'innocuité de l'utilisation clinique de la ziprasidone chez les enfants
2. Pour étudier les dosages qui ont été utilisés cliniquement.

II. CONTEXTE ET SIGNIFICATION

La ziprasidone, un agent atypique récemment commercialisé, est susceptible d'être aussi efficace que d'autres neuroleptiques dans le traitement des symptômes psychiatriques chez les enfants, mais peut avoir l'avantage considérable pour la santé de ne pas provoquer de prise de poids. L'administration de ziprasidone a été associée à un allongement de l'intervalle QTc (moyenne = 20 msec), une mesure électrocardiographique de la repolarisation ventriculaire (Federal Drug Administration, 2000). Il n'existe aucun rapport concernant l'utilisation de la ziprasidone dans l'autisme, et les données concernant l'innocuité et l'efficacité de la ziprasidone chez les enfants sont extrêmement limitées. La seule étude publiée sur la ziprasidone chez les enfants a révélé qu'elle était sûre et efficace dans le traitement du syndrome de Gilles de la Tourette chez les enfants âgés de 7 à 17 ans (Sallee et al, 2000). Étant donné que les enfants sont traités par la ziprasidone malgré le manque de données sur l'innocuité, il est important de commencer à collecter et à examiner les données disponibles, y compris celles issues de l'utilisation clinique. Certains enfants qui reçoivent des services au sein des services psychiatriques pour enfants et adolescents du Drexel University College of Medicine ont été traités avec de la ziprasidone. Les dossiers des enfants et des adolescents contiendront des données concernant l'exposition à la ziprasidone et des données de laboratoire et des ECG qui peuvent être examinés pour déterminer si le traitement par la ziprasidone a été associé à des changements de poids, des valeurs de laboratoire et des ECG. Nous proposons de revoir les dossiers des patients qui ont été traités avec nos services depuis le 1er mars 2001 XXX car ces patients peuvent avoir été exposés à la ziprasidone (la ziprasidone a reçu l'approbation de la FDA le 5 février 2001).

III. CONCEPTION ET MÉTHODES

A. Cadre : Le cadre de cette étude sera la clinique spécialisée pour les troubles envahissants du développement, qui fait partie de la clinique ambulatoire de psychiatrie pour enfants et adolescents de l'Institut psychiatrique de l'est de la Pennsylvanie.

B. Sujets : Les sujets seront 15 enfants et adolescents qui répondent aux critères du DSM-IV pour les troubles envahissants du développement.

C. Conception : Il s'agit d'une étude pilote de 6 semaines utilisant un traitement ouvert avec de la ziprasidone. Les sujets seront évalués au départ et ensuite évalués chaque semaine.

D. Médicaments : les sujets seront traités ouvertement avec de la ziprasidone. En cas d'effets indésirables, la posologie du médicament sera réduite ou le médicament sera interrompu, selon ce qui est cliniquement approprié. Les sujets ne recevront pas d'autres médicaments psychotropes concomitants pendant l'étude. Les médicaments seront pris en même temps que la nourriture.

Stratégie de dosage de la ziprasidone : Des comprimés de ziprasidone (5, 10 et 20 mg) seront utilisés pour l'étude. La gamme posologique de la ziprasidone sera de 5 mg/jour à 40 mg/jour. Tous les efforts seront faits pour atteindre et maintenir une dose thérapeutique à la quatrième semaine de la phase de traitement.

1. Pour les sujets pesant moins de 25 kg, la posologie initiale sera de 5 mg/tous les deux jours. Après 3 jours, la posologie peut être augmentée à 5 mg. À la semaine 2, les sujets peuvent être augmentés à 20 mg/jour. Par la suite, des augmentations de dosage peuvent être faites jusqu'à 20 mg par semaine.
2. Pour les sujets pesant plus de 25 kg, la posologie initiale sera de 5 mg/jour. Après trois jours, la posologie peut être augmentée à 10 mg/jour. À la deuxième semaine, les sujets peuvent être augmentés à 20 mg/jour. Par la suite, des augmentations de dosage peuvent être faites jusqu'à 20 mg par semaine selon les besoins.

Remarque : Si les comprimés de 5 mg ne sont pas disponibles, le schéma posologique sera modifié pour avoir une dose initiale de 10 mg, et les augmentations de dose seront effectuées par incréments de 10 mg.

F. Mesures

1. Mesure d'efficacité primaire : The Clinical Global Impressions (CGI ; Psychopharmacology Bulletin, 1985). L'efficacité des traitements peut être jugée sur leur capacité à améliorer le fonctionnement global, une appréciation particulièrement relative dans une étude pilote. Le CGI se compose de trois échelles globales mesurant la gravité de la maladie, l'amélioration globale et l'effet des médicaments, et a été utile pour mesurer l'effet du traitement médicamenteux dans cette population (voir Campbell et Palij, 1985). Le PI et un autre évaluateur formé compléteront cette échelle. Bien que seuls les membres de l'équipe de recherche remplissent généralement cette échelle, elle sera également complétée par le parent/tuteur du sujet. Le faire remplir par le parent/tuteur ne prendra que quelques minutes et peut aboutir à des données utiles. Cette mesure sera complétée chaque semaine à partir de la ligne de base.
2. Mesure d'efficacité secondaire : Échelle d'évaluation psychiatrique pour enfants (Psychopharmacology Bulletin, 1985). Le CPRS a été développé par la branche psychopharmacologie du NIMH pour évaluer la psychopathologie infantile. Chacun des items est coté de "1" (absent) à "7" (extrêmement sévère). Les 28 premiers éléments de cette échelle ne nécessitent aucune réponse verbale de la part du sujet, ce qui les rend appropriés pour évaluer les enfants et les adolescents atteints de trouble envahissant du développement. Parmi ces 28 items, 14 sont particulièrement pertinents dans l'autisme (voir Campbell et Palij, 1985) : ils évaluent les symptômes pour lesquels un traitement médicamenteux est indiqué, y compris l'hyperactivité, l'agressivité, le comportement d'auto-abus, les crises de colère, la labilité de l'humeur, l'irritabilité, les troubles sociaux. retrait et stéréotypies. Une somme composite de ces 14 éléments, le CPRS-14, sera construit et utilisé comme mesure de résultat secondaire, une procédure utilisée par un certain nombre de chercheurs (Anderson et al, 1989 ; Campbell et al, 1986, 1989, 1993 ; Findling et al, 1997 ; Sanchez et al, 1996). Nous avons analysé nos données à l'aide du CPRS-14 ; l'ICC était de 0,8978. De plus, 4 facteurs dérivés de ces 14 items seront examinés. Ils comprennent : l'autisme, la colère/le manque de coopération, l'hyperactivité et la déviance de la parole (Overall et Campbell, 1988). Cette mesure sera complétée au départ et à la fin du traitement.
3. Mesures de sécurité : (1) Un examen physique sera effectué au départ. (2) La taille, le poids, la pression artérielle et le pouls seront obtenus et enregistrés au départ et à chaque visite au cours de l'étude. (3) Les mesures de laboratoire suivantes seront obtenues au départ et répétées à la fin de la phase de traitement : numération globulaire complète avec différentiel, fonctions hépatiques et électrocardiogramme. La prolactine sérique sera obtenue au départ et à la fin de la phase de traitement. Ces études de laboratoire seront répétées à la fin de la phase de traitement de l'étude. Tous les autres tests et évaluations cliniquement appropriés seront également effectués si nécessaire.

Les effets indésirables seront mesurés et enregistrés à chaque visite en utilisant les mesures suivantes : (1) Dosage Record and Treatment Emergent Symptom Scale (DOTES) ; (2) Échelle des symptômes émergents du traitement (TESS); (3) Échelle des mouvements involontaires anormaux (AIMS) (tous tirés du Bulletin de psychopharmacologie, 1985); et (4) l'échelle d'évaluation neurologique (Simpson et Angus, 1970). Le DOTES et le TESS mesurent un large éventail d'effets indésirables possibles. L'AIMS mesure les dyskinésies. L'échelle d'évaluation neurologique mesure d'autres formes d'effets extrapyramidaux pouvant survenir avec les neuroleptiques, comme les dystonies, les effets parkinsoniens et l'akathisie.

G. Procédures : Tous les patients appropriés pour l'étude et leurs parents/tuteurs seront approchés et le consentement éclairé et l'assentiment (chez les sujets de moins de 14 ans) seront obtenus. Les sujets répondant aux critères d'inclusion, mais pas aux critères d'exclusion, entreront dans la période de référence de l'étude.

Baseline (semaine 0): Les sujets seront évalués au départ en utilisant le CGI et le CPRS.

Fin du traitement (semaine 6): À la fin de la période de traitement, les sujets seront à nouveau évalués en utilisant le CGI et le CPRS (éléments sélectionnés).

De plus, chaque sujet sera évalué sur le CGI à chaque visite afin que les données de la dernière visite soient disponibles si le sujet met fin prématurément à l'étude. S'il est connu qu'un sujet mettra fin à l'étude lors d'une visite avant la semaine 6, le sujet sera évalué avec le CGI et le CPRS lors de cette visite.

Toutes les mesures de sécurité seront complétées à chaque visite. Les mesures de laboratoire et l'ECG seront obtenus le matin.

I. Analyse : Il s'agit d'une étude pilote dont le but est d'obtenir des données initiales sur l'innocuité et l'efficacité de la ziprasidone chez les enfants autistes. Nous effectuerons une ANOVA, mesures répétées, pour les scores de sévérité CGI, le CPRS-14 et les facteurs CPRS. Des analyses similaires seront effectuées pour les mesures de sécurité, notamment pour le poids, la prolactine et d'autres mesures de laboratoire, et les indices ECG.