Ziprasidon bei Kindern mit Autismus: Eine Pilotstudie

I. SPEZIFISCHE ZIELE

1. Untersuchung der Sicherheit der klinischen Anwendung von Ziprasidon bei Kindern
2. Um die Dosierungen zu untersuchen, die klinisch eingesetzt wurden.

II. HINTERGRUND UND BEDEUTUNG

Ziprasidon, ein kürzlich auf den Markt gebrachter atypischer Wirkstoff, ist bei der Behandlung psychiatrischer Symptome bei Kindern wahrscheinlich genauso wirksam wie andere Neuroleptika, hat aber möglicherweise den erheblichen gesundheitlichen Vorteil, dass er keine Gewichtszunahme verursacht. Die Verabreichung von Ziprasidon wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls (Mittelwert = 20 ms), einer elektrokardiographischen Messung der ventrikulären Repolarisation (Federal Drug Administration, 2000), in Verbindung gebracht. Es gibt keine Berichte über die Anwendung von Ziprasidon bei Autismus, und die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ziprasidon bei Kindern sind äußerst begrenzt. Die einzige veröffentlichte Studie zu Ziprasidon bei Kindern ergab, dass es bei der Behandlung des Tourette-Syndroms bei Kindern im Alter von 7 bis 17 Jahren sicher und wirksam ist (Sallee et al., 2000). Da Kinder trotz eines Mangels an Sicherheitsdaten mit Ziprasidon behandelt werden, ist es wichtig, damit zu beginnen, verfügbare Daten zu sammeln und zu überprüfen, einschließlich Daten aus der klinischen Anwendung. Einige Kinder, die Leistungen der Kinder- und Jugendpsychiatrie des Drexel University College of Medicine erhalten, wurden mit Ziprasidon behandelt. Die Krankenakten der Kinder und Jugendlichen enthalten Daten zur Exposition gegenüber Ziprasidon sowie Labordaten und EKGs, die überprüft werden können, um festzustellen, ob die Ziprasidon-Behandlung mit Änderungen des Gewichts, der Laborwerte und der EKGs in Verbindung gebracht wurde. Wir schlagen vor, die Patientenakten zu überprüfen, die seit dem 1. März 2001 XXX mit unseren Diensten behandelt wurden, da diese Patienten möglicherweise Ziprasidon ausgesetzt waren (Ziprasidon erhielt am 5. Februar 2001 die FDA-Zulassung).

III. DESIGN UND METHODEN

A. Rahmen: Der Rahmen für diese Studie wird die Spezialklinik für tiefgreifende Entwicklungsstörungen sein, die Teil der Ambulanz für Kinder- und Jugendpsychiatrie am Eastern Pennsylvania Psychiatric Institute ist.

B. Probanden: Probanden sind 15 Kinder und Jugendliche, die die DSM-IV-Kriterien für tiefgreifende Entwicklungsstörungen erfüllen.

C. Design: Dies ist eine 6-wöchige Pilotstudie, die eine offene Behandlung mit Ziprasidon anwendet. Die Probanden werden zu Beginn bewertet und danach wöchentlich bewertet.

D. Medikation: Die Probanden werden offen mit Ziprasidon behandelt. Sollten unerwünschte Wirkungen auftreten, wird die Dosierung des Medikaments reduziert oder das Medikament wird, je nach klinischer Notwendigkeit, abgesetzt. Die Probanden erhalten während der Studie keine anderen begleitenden Psychopharmaka. Medikamente werden zusammen mit Nahrung eingenommen.

Ziprasidon-Dosierungsstrategie: Für die Studie werden Ziprasidon-Tabletten (5, 10 und 20 mg) eingesetzt. Der Dosierungsbereich für Ziprasidon beträgt 5 mg/Tag bis 40 mg/Tag. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um bis zur vierten Woche der Behandlungsphase eine therapeutische Dosierung zu erreichen und aufrechtzuerhalten.

1. Für Personen, die weniger als 25 kg wiegen, beträgt die Anfangsdosis 5 mg/jeden zweiten Tag. Nach 3 Tagen kann die Dosierung auf 5 mg erhöht werden. Bis Woche 2 können die Probanden auf 20 mg/Tag erhöht werden. Danach können wöchentliche Dosiserhöhungen in Schritten von bis zu 20 mg vorgenommen werden.
2. Für Probanden, die mehr als 25 kg wiegen, beträgt die Anfangsdosis 5 mg/Tag. Nach drei Tagen kann die Dosierung auf 10 mg/Tag erhöht werden. Bis zur zweiten Woche können die Probanden auf 20 mg/Tag erhöht werden. Danach kann die Dosis je nach Bedarf in Schritten von bis zu 20 mg wöchentlich erhöht werden.

Hinweis: Sollten keine 5-mg-Tabletten verfügbar sein, wird das Dosierungsschema auf eine Anfangsdosis von 10 mg geändert, und die Dosierung wird in 10-mg-Schritten erhöht.

F. Maßnahmen

1. Primärer Wirksamkeitsmaßstab: The Clinical Global Impressions (CGI; Psychopharmacology Bulletin, 1985). Die Wirksamkeit von Behandlungen kann anhand ihrer Fähigkeit beurteilt werden, die globale Funktion zu verbessern, eine Bewertung, die in einer Pilotstudie besonders relativ ist. Der CGI besteht aus drei globalen Skalen, die den Schweregrad der Krankheit, die globale Verbesserung und die Arzneimittelwirkung messen, und hat sich als nützlich erwiesen, um die Wirkung der Arzneimittelbehandlung in dieser Population zu messen (siehe Campbell und Palij, 1985). Der PI und ein anderer geschulter Bewerter vervollständigen diese Skala. Obwohl im Allgemeinen nur Mitglieder des Forschungsteams diese Skala ausfüllen, wird sie zusätzlich von den Eltern/Betreuern des Probanden ausgefüllt. Das Ausfüllen durch die Eltern/Betreuer dauert nur wenige Minuten und kann zu nützlichen Daten führen. Diese Maßnahme wird ab Baseline wöchentlich durchgeführt.
2. Sekundärer Wirksamkeitsmaßstab: Children's Psychiatric Rating Scale (Psychopharmacology Bulletin, 1985). Das CPRS wurde von der Abteilung für Psychopharmakologie des NIMH entwickelt, um die Psychopathologie von Kindern zu bewerten. Jedes der Items wird von „1“ (nicht vorhanden) bis „7“ (extrem schwer) bewertet. Die ersten 28 Items dieser Skala erfordern keine verbale Reaktion seitens des Probanden, wodurch sie für die Bewertung von Kindern und Jugendlichen mit tiefgreifender Entwicklungsstörung geeignet sind. Von diesen 28 Items sind 14 besonders relevant bei Autismus (siehe Campbell und Palij, 1985): Sie bewerten die Symptome, für die eine medikamentöse Behandlung indiziert ist, einschließlich Hyperaktivität, Aggression, selbstbeleidigendes Verhalten, Wutausbrüche, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Soziales Rückzug und Stereotypien. Eine zusammengesetzte Summe dieser 14 Elemente, CPRS-14, wird konstruiert und als sekundäres Ergebnismaß verwendet, ein Verfahren, das von einer Reihe von Forschern verwendet wird (Anderson et al., 1989; Campbell et al., 1986, 1989, 1993; Findling et al., 1997; Sanchez et al., 1996). Wir haben unsere Daten mit dem CPRS-14 analysiert; der ICC betrug 0,8978. Zusätzlich werden 4 aus diesen 14 Items abgeleitete Faktoren untersucht. Dazu gehören: Autismus, Wut/Kooperationslosigkeit, Hyperaktivität und Sprachabweichung (Overall und Campbell, 1988). Diese Maßnahme wird zu Studienbeginn und am Ende der Behandlung durchgeführt.
3. Sicherheitsmaßnahmen: (1) Zu Studienbeginn wird eine körperliche Untersuchung durchgeführt. (2) Größe, Gewicht, Blutdruck und Puls werden zu Studienbeginn und bei jedem Besuch während der Studie erfasst und aufgezeichnet. (3) Folgende Laborwerte werden zu Studienbeginn erhoben und am Ende der Behandlungsphase wiederholt: Vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild, Leberfunktion und Elektrokardiogramm. Serumprolaktin wird zu Beginn und am Ende der Behandlungsphase erhalten. Diese Laboruntersuchungen werden am Ende der Behandlungsphase der Studie wiederholt. Alle anderen klinisch geeigneten Tests und Bewertungen werden bei Bedarf ebenfalls durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen werden bei jedem Besuch unter Verwendung der folgenden Maßnahmen gemessen und aufgezeichnet: (1) Dosierungsaufzeichnung und Skala für auftretende Behandlungssymptome (DOTES); (2) Skala für auftretende Behandlungssymptome (TESS); (3) Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (alle aus Psychopharmacology Bulletin, 1985); und (4) die Neurologic Rating Scale (Simpson und Angus, 1970). Die DOTES und TESS messen ein breites Spektrum möglicher unerwünschter Wirkungen. Das AIMS misst Dyskinesien. Die neurologische Bewertungsskala misst andere Formen extrapyramidaler Wirkungen, die bei Neuroleptika auftreten können, wie Dystonien, Parkinson-Effekte und Akathisie.

G. Verfahren: Alle Patienten, die für die Studie geeignet sind, und ihre Eltern/Betreuer werden angesprochen und eine Einverständniserklärung und Zustimmung (bei Probanden unter 14 Jahren) werden eingeholt. Probanden, die die Einschlusskriterien, aber nicht die Ausschlusskriterien erfüllen, treten in den Basiszeitraum der Studie ein.

Baseline (Woche 0): Die Probanden werden zu Baseline unter Verwendung von CGI und CPRS bewertet.

Ende der Behandlung (Woche 6): Am Ende des Behandlungszeitraums werden die Probanden erneut unter Verwendung des CGI und des CPRS (ausgewählte Punkte) bewertet.

Darüber hinaus wird jeder Proband bei jedem Besuch auf dem CGI bewertet, sodass Daten des letzten Besuchs verfügbar sind, falls der Proband die Studie vorzeitig beendet. Wenn bekannt ist, dass ein Proband die Studie bei einem Besuch vor Woche 6 beendet, wird der Proband bei diesem Besuch mit dem CGI und dem CPRS bewertet.

Alle Sicherheitsmaßnahmen werden bei jedem Besuch durchgeführt. Labormessungen und EKG werden am Morgen erhalten.

I. Analyse: Dies ist eine Pilotstudie, deren Zweck es ist, erste Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ziprasidon bei Kindern mit Autismus zu erhalten. Wir werden eine ANOVA, wiederholte Messungen, für die CGI-Schweregradwerte, den CPRS-14 und die CPRS-Faktoren durchführen. Ähnliche Analysen werden für Sicherheitsmaßnahmen durchgeführt, einschließlich für Gewicht, Prolaktin und andere Labormessungen und EKG-Indizes.