Ziprasidona em crianças com autismo: um estudo piloto

I. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Investigar a segurança do uso clínico da ziprasidona em crianças
2. Investigar as dosagens que têm sido empregadas clinicamente.

II. ANTECEDENTES E SIGNIFICADO

A ziprasidona, um agente atípico lançado recentemente, provavelmente é tão eficaz quanto outros neurolépticos no tratamento de sintomas psiquiátricos em crianças, mas pode ter a vantagem considerável para a saúde de não causar ganho de peso. A administração de ziprasidona foi associada ao prolongamento do intervalo QTc (média = 20 ms), uma medida eletrocardiográfica da repolarização ventricular (Federal Drug Administration, 2000). Não há relatos sobre o uso de ziprasidona no autismo, e os dados sobre a segurança e eficácia da ziprasidona em crianças são extremamente limitados. O único estudo publicado de ziprasidona em crianças descobriu que ela era segura e eficaz no tratamento da síndrome de Tourette em crianças de 7 a 17 anos de idade (Sallee et al, 2000). Como as crianças estão sendo tratadas com ziprasidona, apesar da escassez de dados de segurança, é importante começar a coletar e revisar os dados disponíveis, incluindo os de uso clínico. Algumas crianças atendidas nos Serviços Psiquiátricos para Crianças e Adolescentes da Drexel University College of Medicine foram tratadas com ziprasidona. Os prontuários das crianças e adolescentes conterão dados relativos à exposição à ziprasidona e dados laboratoriais e ECGs que podem ser revisados ​​para determinar se o tratamento com ziprasidona foi associado a alterações no peso, valores laboratoriais e ECGs. Propomos revisar os prontuários de pacientes que foram tratados em nossos serviços desde 1º de março de 2001 XXX porque esses pacientes podem ter sido expostos à ziprasidona (a ziprasidona recebeu aprovação do FDA em 5 de fevereiro de 2001).

III. PROJETO E MÉTODOS

A. Cenário: O cenário para este estudo será a Clínica Especializada para Distúrbios Invasivos do Desenvolvimento, parte do Ambulatório de Psiquiatria Infantil e Adolescente do Instituto Psiquiátrico do Leste da Pensilvânia.

B. Sujeitos: Os participantes serão 15 crianças e adolescentes que atendem aos Critérios do DSM-IV para Transtorno Invasivo do Desenvolvimento.

C. Projeto: Este é um estudo piloto de 6 semanas empregando tratamento aberto com ziprasidona. Os indivíduos serão avaliados na linha de base e posteriormente avaliados semanalmente.

D. Medicação: Os indivíduos serão tratados abertamente com ziprasidona. Caso ocorram efeitos adversos, a dosagem do medicamento será reduzida ou o medicamento será descontinuado, conforme clinicamente apropriado. Os indivíduos não receberão outra medicação psicotrópica concomitante durante o estudo. A medicação será tomada concomitantemente com alimentos.

Estratégia de dosagem de ziprasidona: comprimidos de ziprasidona (5, 10 e 20 mg) serão empregados para o estudo. A faixa de dosagem para ziprasidona será de 5 mg/dia a 40 mg/dia. Todo esforço será feito para atingir e manter uma dosagem terapêutica na quarta semana da fase de tratamento.

1. Para indivíduos com peso inferior a 25 kg, a dosagem inicial será de 5 mg em dias alternados. Após 3 dias, a dosagem pode ser aumentada para 5 mg. Na semana 2, os indivíduos podem ser aumentados para 20 mg/dia. Posteriormente, os aumentos de dosagem podem ser feitos em incrementos de até 20 mg semanalmente.
2. Para indivíduos com peso superior a 25 kg, a dosagem inicial será de 5 mg/dia. Após três dias, a dosagem pode ser aumentada para 10 mg/dia. Na segunda semana, os indivíduos podem ser aumentados para 20 mg/dia. Posteriormente, os aumentos de dosagem podem ser feitos em incrementos de até 20 mg semanalmente, conforme necessário.

Observação: Caso os comprimidos de 5 mg não estejam disponíveis, o esquema de dosagem será alterado para uma dosagem inicial de 10 mg e os aumentos de dosagem serão feitos em incrementos de 10 mg.

F. Medidas

1. Medida primária de eficácia: The Clinical Global Impressions (CGI; Psychopharmacology Bulletin, 1985). A eficácia dos tratamentos pode ser julgada por sua capacidade de melhorar o funcionamento global, uma avaliação que é particularmente relativa em um estudo piloto. O CGI consiste em três escalas globais que medem a gravidade da doença, melhora global e efeito da droga, e tem sido útil para medir o efeito do tratamento com drogas nessa população (ver Campbell e Palij, 1985). O PI e outro avaliador treinado completarão esta escala. Embora apenas os membros da equipe de pesquisa geralmente preencham esta escala, ela também será preenchida pelos pais/responsáveis ​​do sujeito. Preenchê-lo pelo pai/responsável levará apenas alguns minutos e pode resultar em dados úteis. Esta medida será concluída semanalmente a partir da linha de base.
2. Medida secundária de eficácia: Escala de Avaliação Psiquiátrica Infantil (Psychopharmacology Bulletin, 1985). O CPRS foi desenvolvido pela Divisão de Psicofarmacologia do NIMH para avaliar a psicopatologia infantil. Cada um dos itens é classificado de "1" (ausente) a "7" (extremamente grave). Os primeiros 28 itens dessa escala não requerem resposta verbal por parte do sujeito, tornando-os apropriados para avaliar crianças e adolescentes com Transtorno Invasivo do Desenvolvimento. Desses 28 itens, 14 são particularmente relevantes no autismo (ver Campbell e Palij, 1985): eles avaliam os sintomas para os quais o tratamento medicamentoso é indicado, incluindo hiperatividade, agressividade, comportamento autoabusivo, acessos de raiva, labilidade do humor, irritabilidade, abstinência e estereotipias. Uma soma composta desses 14 itens, o CPRS-14, será construída e empregada como uma medida de resultado secundário, um procedimento usado por vários investigadores (Anderson et al, 1989; Campbell et al, 1986, 1989, 1993; Findling et al, 1997; Sanchez et al, 1996). Analisamos nossos dados usando o CPRS-14; o ICC foi de 0,8978. Além disso, serão examinados 4 fatores derivados desses 14 itens. Eles incluem: autismo, raiva/falta de cooperação, hiperatividade e desvio de fala (Overall e Campbell, 1988). Esta medida será concluída na linha de base e no final do tratamento.
3. Medidas de segurança: (1) Um exame físico será concluído na linha de base. (2) Altura, peso, pressão arterial e pulso serão obtidos e registrados na linha de base e em cada visita durante o estudo. (3) As seguintes medidas laboratoriais serão obtidas no início e repetidas no final da fase de tratamento: hemograma completo com diferencial, funções hepáticas e eletrocardiograma. A prolactina sérica será obtida no início e no final da fase de tratamento. Esses estudos laboratoriais serão repetidos no final da fase de tratamento do estudo. Quaisquer outros testes e avaliações clinicamente apropriados também serão realizados sempre que necessário.

Os efeitos adversos serão medidos e registrados em cada visita, empregando as seguintes medidas: (1) Registro de Dosagem e Escala de Sintomas Emergentes de Tratamento (DOTES); (2) Escala de sintomas emergentes do tratamento (TESS); (3) Escala de Movimento Involuntário Anormal (AIMS) (todos do Psychopharmacology Bulletin, 1985); e (4) a Escala de Avaliação Neurológica (Simpson e Angus, 1970). O DOTES e o TESS medem uma ampla gama de possíveis efeitos indesejáveis. O AIMS mede as discinesias. A Escala de Avaliação Neurológica mede outras formas de efeitos extrapiramidais que podem ocorrer com neurolépticos, como distonias, efeitos parkinsonianos e acatisia.

G. Procedimentos: Todos os pacientes apropriados para o estudo e seus pais/responsáveis ​​serão abordados e o consentimento informado e assentimento (em indivíduos com menos de 14 anos) serão obtidos. Os indivíduos que atendem aos Critérios de Inclusão, mas não aos Critérios de Exclusão, entrarão no período de linha de base do estudo.

Linha de base (semana 0): Os indivíduos serão avaliados na linha de base empregando o CGI e o CPRS.

Fim do Tratamento (semana 6): Ao final do período de tratamento, os sujeitos serão novamente avaliados empregando o CGI e o CPRS (itens selecionados).

Além disso, cada sujeito será classificado no CGI em cada visita para que os dados da última visita estejam disponíveis caso o sujeito termine o estudo prematuramente. Se for sabido que um sujeito encerrará o estudo em uma visita antes da semana 6, o sujeito será classificado com o CGI e o CPRS naquela visita.

Todas as medidas de segurança serão cumpridas a cada visita. As medidas laboratoriais e o eletrocardiograma serão obtidos pela manhã.

I. Análise: Este é um estudo piloto cujo objetivo é obter dados iniciais de segurança e eficácia com ziprasidona em crianças com autismo. Faremos uma ANOVA, medidas repetidas, para os escores de gravidade CGI, o CPRS-14 e os fatores CPRS. Análises semelhantes serão realizadas para medidas de segurança, incluindo peso, prolactina e outras medidas laboratoriais e índices de EKG.