Ziprasidon hos barn med autisme: en pilotstudie

I. SPESIFIKKE MÅL

1. For å undersøke sikkerheten ved klinisk bruk av ziprasidon hos barn
2. For å undersøke doseringene som har blitt brukt klinisk.

II. BAKGRUNN OG BETYDNING

Ziprasidon, et nylig utgitt atypisk middel, vil sannsynligvis være like effektivt som andre nevroleptika i behandling av psykiatriske symptomer hos barn, men kan ha den betydelige helsemessige fordelen ved ikke å forårsake vektøkning. Ziprasidon-administrasjon har vært assosiert med forlengelse av QTc-intervallet (gjennomsnitt = 20 msek), et elektrokardiografisk mål på ventrikulær repolarisering (Federal Drug Administration, 2000). Det er ingen rapporter om bruk av ziprasidon ved autisme, og data angående sikkerhet og effekt av ziprasidon hos barn er ekstremt begrenset. Den eneste publiserte studien av ziprasidon hos barn fant at det var trygt og effektivt ved behandling av Tourettes syndrom hos barn i alderen 7 til 17 år (Sallee et al, 2000). Fordi barn blir behandlet med ziprasidon til tross for mangel på sikkerhetsdata, er det viktig å begynne å samle inn og gjennomgå tilgjengelige data, inkludert data fra klinisk bruk. Noen barn som mottar tjenester innen barne- og ungdomspsykiatrien ved Drexel University College of Medicine har blitt behandlet med ziprasidon. Kartene over barn og ungdom vil inneholde data om eksponering for ziprasidon og laboratoriedata og EKG-er som kan gjennomgås for å avgjøre om ziprasidonbehandling har vært assosiert med endringer i vekt, laboratorieverdier og EKG. Vi foreslår å gjennomgå oversiktene over pasienter som har blitt behandlet med våre tjenester siden 1. mars 2001 XXX fordi slike pasienter kan ha blitt eksponert for ziprasidon (ziprasidon fikk FDA-godkjenning 5. februar 2001).

III. DESIGN OG METODER

A. Innstilling: Innstillingen for denne studien vil være spesialklinikken for gjennomgripende utviklingsforstyrrelser, en del av barne- og ungdomspsykiatriens poliklinikk ved Eastern Pennsylvania Psychiatric Institute.

B. Forsøkspersoner: Forsøkspersonene vil være 15 barn og unge som oppfyller DSM-IV-kriteriene for gjennomgripende utviklingsforstyrrelse.

C. Design: Dette er en 6-ukers pilotstudie som benytter åpen behandling med ziprasidon. Forsøkene vil bli vurdert ved baseline og deretter vurdert ukentlig.

D. Medisinering: Forsøkspersonene vil bli behandlet åpent med ziprasidon. Skulle det oppstå uønskede effekter, vil dosen av medisinen reduseres eller medisinen vil bli seponert, alt ettersom det er klinisk hensiktsmessig. Forsøkspersonene vil ikke motta andre samtidig psykotrope medisiner under studien. Medisiner vil bli tatt samtidig med mat.

Ziprasidon Doseringsstrategi: Ziprasidon tabletter (5, 10 og 20 mg) vil bli brukt i studien. Doseringsområdet for ziprasidon vil være 5 mg/dag til 40 mg/dag. Alt vil bli gjort for å nå og opprettholde en terapeutisk dosering innen uke fire av behandlingsfasen.

1. For forsøkspersoner som veier mindre enn 25 kg, vil startdosen være 5 mg/annenhver dag. Etter 3 dager kan dosen økes til 5 mg. Ved uke 2 kan forsøkspersonene økes til 20 mg/dag. Deretter kan doseøkninger gjøres i trinn på opptil 20 mg ukentlig.
2. For forsøkspersoner som veier mer enn 25 kg, vil startdosen være 5 mg/dag. Etter tre dager kan dosen økes til 10 mg/dag. Ved uke to kan forsøkspersonene økes til 20 mg/dag. Deretter kan doseøkninger gjøres i trinn på opptil 20 mg ukentlig etter behov.

Merk: Dersom 5 mg tabletter ikke er tilgjengelige, vil doseringsskjemaet bli endret til å ha en startdose på 10 mg, og doseøkninger vil bli gjort i trinn på 10 mg.

F. Tiltak

1. Primært effektmål: The Clinical Global Impressions (CGI; Psychopharmacology Bulletin, 1985). Effekten av behandlinger kan bedømmes ut fra deres evne til å forbedre global funksjon, en vurdering som er spesielt relativ i en pilotstudie. CGI består av tre globale skalaer som måler alvorlighetsgraden av sykdom, global bedring og medikamentell effekt, og har vært nyttig for å måle medikamentell behandlingseffekt i denne populasjonen (se Campbell og Palij, 1985). PI og en annen opplært vurderer vil fullføre denne skalaen. Selv om det er kun medlemmer av forskerteamet som vanligvis fullfører denne skalaen, vil den i tillegg fylles ut av forsøkspersonens forelder/vaktmester. Det tar bare minutter å få den fullført av forelder/vaktmester og kan resultere i nyttige data. Dette tiltaket vil bli fullført ukentlig med start ved baseline.
2. Sekundært effektmål: Children's Psychiatric Rating Scale (Psychopharmacology Bulletin, 1985). CPRS ble utviklet av Psychopharmacology Branch av NIMH for å vurdere barndomspsykopatologi. Hvert av elementene er rangert fra "1" (ikke til stede) til "7" (ekstremt alvorlig). De første 28 punktene i denne skalaen krever ingen verbal respons fra fagpersonen, noe som gjør dem passende for å rangere barn og ungdom med gjennomgripende utviklingsforstyrrelse. Av disse 28 elementene er 14 spesielt relevante ved autisme (se Campbell og Palij, 1985): de vurderer symptomene som medikamentell behandling er indisert for, inkludert hyperaktivitet, aggresjon, selvfornærmende atferd, raserianfall, humørsvingninger, irritabilitet, sosial tilbaketrekning og stereotypier. En sammensatt sum av disse 14 elementene, CPRS-14, vil bli konstruert og brukt som et sekundært resultatmål, en prosedyre brukt av en rekke etterforskere (Anderson et al, 1989; Campbell et al, 1986, 1989, 1993; Findling et al, 1997; Sanchez et al, 1996). Vi analyserte dataene våre ved å bruke CPRS-14; ICC var 0,8978. I tillegg vil 4 faktorer utledet fra disse 14 elementene bli undersøkt. De inkluderer: autisme, sinne/ikke samarbeidsvillig, hyperaktivitet og taleavvik (Overall og Campbell, 1988). Dette tiltaket vil bli fullført ved baseline og ved slutten av behandlingen.
3. Sikkerhetstiltak: (1) En fysisk undersøkelse vil bli fullført ved baseline. (2) Høyde, vekt, blodtrykk og puls vil bli innhentet og registrert ved baseline og ved hvert besøk under studien. (3) Følgende laboratoriemål vil bli tatt ved baseline og gjentatt ved slutten av behandlingsfasen: komplett blodtelling med differensial, leverfunksjoner og elektrokardiogram. Serumprolaktin vil bli oppnådd ved baseline og ved slutten av behandlingsfasen. Disse laboratoriestudiene vil bli gjentatt ved slutten av behandlingsfasen av studien. Eventuelle andre klinisk passende tester og evalueringer vil også bli fullført når det er nødvendig.

Uønskede effekter vil bli målt og registrert ved hvert besøk ved bruk av følgende tiltak: (1) Doseringsregistrering og behandlingssymtomskala (DOTES); (2) Treatment Emergent Symptoms Scale (TESS); (3) Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (alle fra Psychopharmacology Bulletin, 1985); og (4) den nevrologiske vurderingsskalaen (Simpson og Angus, 1970). DOTES og TESS måler et bredt spekter av mulige uheldige effekter. AIMS måler dyskinesier. Den nevrologiske vurderingsskalaen måler andre former for ekstrapyramidale effekter som kan oppstå med nevroleptika som dystonier, parkinsoneffekter og akatisi.

G. Prosedyrer: Alle pasienter som er relevante for studien og deres foreldre/vaktmestere vil bli kontaktet og informert samtykke og samtykke (i forsøkspersoner under 14 år) vil bli innhentet. Forsøkspersoner som oppfyller inklusjonskriteriene, men ikke eksklusjonskriteriene, vil gå inn i studiens grunnlinjeperiode.

Baseline (uke 0): Emner vil bli vurdert ved baseline ved å bruke CGI og CPRS.

Slutt på behandling (uke 6): Ved slutten av behandlingsperioden vil forsøkspersonene igjen bli vurdert ved å bruke CGI og CPRS (utvalgte elementer).

I tillegg vil hvert forsøksperson bli vurdert på CGI ved hvert besøk, slik at data fra det siste besøket er tilgjengelig dersom forsøkspersonen avslutter studien for tidlig. Hvis det er kjent at et forsøksperson vil avslutte studiet ved et besøk før uke 6, vil emnet bli vurdert med CGI og CPRS ved det besøket.

Alle sikkerhetstiltak vil bli gjennomført ved hvert besøk. Laboratorietiltak og EKG vil bli innhentet om morgenen.

I. Analyse: Dette er en pilotstudie som har som formål å få innledende sikkerhets- og effektdata med ziprasidon hos barn med autisme. Vi vil utføre en ANOVA, gjentatte målinger, for CGI-score, CPRS-14 og CPRS-faktorene. Lignende analyser vil bli utført for sikkerhetstiltak inkludert vekt, prolaktin og andre laboratoriemål, og EKG-indekser.