Ziprasidon u dětí s autismem: Pilotní studie

I. KONKRÉTNÍ CÍLE

1. Prozkoumat bezpečnost klinického použití ziprasidonu u dětí
2. Prozkoumat dávky, které byly klinicky použity.

II. POZADÍ A VÝZNAM

Ziprasidon, nedávno uvolněná atypická látka, bude pravděpodobně stejně účinný jako jiná neuroleptika při léčbě psychiatrických příznaků u dětí, ale může mít značnou zdravotní výhodu v tom, že nezpůsobuje nárůst hmotnosti. Podávání ziprasidonu bylo spojeno s prodloužením QTc intervalu (průměr = 20 ms), což je elektrokardiografické měření ventrikulární repolarizace (Federal Drug Administration, 2000). Neexistují žádné zprávy o použití ziprasidonu u autismu a údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti ziprasidonu u dětí jsou extrémně omezené. Jediná publikovaná studie ziprasidonu u dětí zjistila, že je bezpečný a účinný při léčbě Tourettova syndromu u dětí ve věku 7 až 17 let (Sallee et al, 2000). Vzhledem k tomu, že děti jsou léčeny ziprasidonem navzdory nedostatku údajů o bezpečnosti, je důležité začít shromažďovat a přezkoumávat dostupné údaje, včetně údajů z klinického použití. Některé děti, které dostávají služby v rámci dětských a dospívajících psychiatrických služeb Drexel University College of Medicine, byly léčeny ziprasidonem. Tabulky dětí a dospívajících budou obsahovat údaje týkající se expozice ziprasidonu a laboratorní údaje a EKG, které lze přezkoumat za účelem zjištění, zda léčba ziprasidonem souvisí se změnami hmotnosti, laboratorních hodnot a EKG. Navrhujeme přezkoumat tabulky pacientů, kteří byli léčeni našimi službami od 1. března 2001 XXX, protože tito pacienti mohli být vystaveni ziprasidonu (ziprasidon získal schválení FDA 5. února 2001).

III. DESIGN A METODY

A. Prostředí: Prostředí pro tuto studii bude Speciality Clinic for Pervasive Developmental Disorders, která je součástí Ambulance dětské a adolescentní psychiatrie ve Eastern Pennsylvania Psychiatric Institute.

B. Subjekty: Subjekty bude 15 dětí a dospívajících, kteří splňují kritéria DSM-IV pro pervazivní vývojovou poruchu.

C. Design: Toto je 6týdenní pilotní studie využívající otevřenou léčbu ziprasidonem. Subjekty budou hodnoceny na začátku a poté každý týden.

D. Medikace: Subjekty budou otevřeně léčeny ziprasidonem. Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, sníží se dávkování léku nebo se lék vysadí, jak je to klinicky vhodné. Subjekty během studie nedostanou jinou souběžnou psychotropní medikaci. Léky se budou užívat současně s jídlem.

Strategie dávkování ziprasidonu: Pro studii budou použity tablety ziprasidonu (5, 10 a 20 mg). Rozsah dávkování ziprasidonu bude 5 mg/den až 40 mg/den. Bude vynaloženo veškeré úsilí k dosažení a udržení terapeutické dávky do čtvrtého týdne léčebné fáze.

1. Pro subjekty, které váží méně než 25 kg, bude počáteční dávka 5 mg/každý druhý den. Po 3 dnech lze dávku zvýšit na 5 mg. Do 2. týdne mohou být subjekty zvýšeny na 20 mg/den. Poté lze dávku zvyšovat až o 20 mg týdně.
2. Pro subjekty, které váží více než 25 kg, bude počáteční dávka 5 mg/den. Po třech dnech lze dávku zvýšit na 10 mg/den. Do druhého týdne mohou být subjekty zvýšeny na 20 mg/den. Poté lze dávku podle potřeby zvyšovat až o 20 mg týdně.

Poznámka: Pokud nebudou k dispozici 5 mg tablety, bude dávkovací schéma upraveno tak, aby počáteční dávka byla 10 mg, a dávka se bude zvyšovat po 10 mg.

F. Opatření

1. Primární měřítko účinnosti: The Clinical Global Impressions (CGI; Psychopharmacology Bulletin, 1985). Účinnost léčby lze posuzovat na základě jejich schopnosti zlepšit globální fungování, což je hodnocení, které je v pilotní studii zvláště relativní. CGI se skládá ze tří globálních škál měřících závažnost onemocnění, globální zlepšení a účinek léků a byl užitečný při měření účinku léčby drogami u této populace (viz Campbell a Palij, 1985). PI a další vyškolený hodnotitel doplní tuto stupnici. Ačkoli tuto škálu obvykle vyplňují pouze členové výzkumného týmu, bude ji navíc doplňovat rodič/pečovatel subjektu. Vyplnění rodičem/správcem zabere jen několik minut a může vést k užitečným údajům. Toto opatření bude dokončeno každý týden od výchozího stavu.
2. Sekundární míra účinnosti: Dětská psychiatrická hodnotící stupnice (Psychopharmacology Bulletin, 1985). CPRS byl vyvinut oddělením psychofarmakologie NIMH k hodnocení dětské psychopatologie. Každá z položek má hodnocení od „1“ (není přítomno) do „7“ (extrémně závažné). Prvních 28 položek této škály nevyžaduje žádnou verbální odpověď ze strany subjektu, což je činí vhodnými pro hodnocení dětí a dospívajících s pervazivní vývojovou poruchou. Z těchto 28 položek je 14 zvláště relevantních u autismu (viz Campbell a Palij, 1985): hodnotí symptomy, pro které je indikována léčba drogami, včetně hyperaktivity, agrese, sebeobtěžujícího chování, záchvatů vzteku, lability nálad, podrážděnosti, sociálního stažení a stereotypy. Složený součet těchto 14 položek, CPRS-14, bude zkonstruován a použit jako sekundární výstupní měřítko, což je postup používaný řadou výzkumníků (Anderson a kol., 1989; Campbell a kol., 1986, 1989, 1993; Findling a kol., 1997; Sanchez a kol., 1996). Naše data jsme analyzovali pomocí CPRS-14; ICC byl 0,8978. Kromě toho budou zkoumány 4 faktory odvozené z těchto 14 položek. Patří mezi ně: autismus, hněv/nespolupráce, hyperaktivita a deviace řeči (Overall a Campbell, 1988). Toto opatření bude dokončeno na začátku a na konci léčby.
3. Bezpečnostní opatření: (1) Na začátku bude dokončena fyzická zkouška. (2) Výška, hmotnost, krevní tlak a puls budou získány a zaznamenány na začátku studie a při každé návštěvě během studie. (3) Následující laboratorní měření budou získána na začátku a opakována na konci fáze léčby: kompletní krevní obraz s diferenciálem, jaterní funkce a elektrokardiogram. Sérový prolaktin bude získán na začátku a na konci fáze léčby. Tyto laboratorní studie budou opakovány na konci léčebné fáze studie. Jakékoli další klinicky vhodné testy a hodnocení budou také dokončeny, kdykoli to bude potřeba.

Nežádoucí účinky budou měřeny a zaznamenány při každé návštěvě pomocí následujících opatření: (1) Záznam dávkování a stupnice naléhavých příznaků léčby (DOTES); (2) Škála léčebných naléhavých příznaků (TESS); (3) Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (vše z Psychopharmacology Bulletin, 1985); a (4) Neurologic Rating Scale (Simpson a Angus, 1970). DOTES a TESS měří širokou škálu možných nežádoucích účinků. AIMS měří dyskineze. Neurologická hodnotící škála měří další formy extrapyramidových účinků, které se mohou vyskytnout u neuroleptik, jako jsou dystonie, parkinsonské účinky a akatizie.

G. Postupy: Budou osloveni všichni pacienti vhodní pro studii a jejich rodiče/opatrovatelé a bude získán informovaný souhlas a souhlas (u subjektů mladších 14 let). Subjekty splňující kritéria pro zařazení, ale nikoli kritéria pro vyloučení, vstoupí do základního období studie.

Výchozí stav (týden 0): Subjekty budou hodnoceny na základě výchozího stavu pomocí CGI a CPRS.

Konec léčby (6. týden): Na konci období léčby budou subjekty opět hodnoceny pomocí CGI a CPRS (vybrané položky).

Kromě toho bude každý subjekt při každé návštěvě hodnocen na CGI, aby byla k dispozici data z poslední návštěvy, pokud by subjekt studii předčasně ukončil. Pokud je známo, že subjekt ukončí studii při návštěvě před týdnem 6, bude subjekt při této návštěvě hodnocen pomocí CGI a CPRS.

Při každé návštěvě budou splněna všechna bezpečnostní opatření. Ráno bude provedeno laboratorní měření a EKG.

I. Analýza: Toto je pilotní studie, jejímž účelem je získat počáteční údaje o bezpečnosti a účinnosti ziprasidonu u dětí s autismem. Provedeme ANOVA, opakovaná měření, pro skóre závažnosti CGI, CPRS-14 a faktory CPRS. Podobné analýzy budou provedeny pro bezpečnostní opatření, včetně měření hmotnosti, prolaktinu a dalších laboratorních měření a EKG indexů.