Kemopræventionsforsøg - Anastrozol i ductalt karcinom in situ (DCIS) hos postmenopausale kvinder

Specifikt mål 1: Vi antager, at en proliferativ markør Ki-67 er reduceret hos patienter med præinvasivt Ductal Carcinoma In Situ (DCIS) og meget tidlig brystkræft behandlet med anastrozol. For at etablere reduktion i Ki-67 som et primært surrogat-endepunkt til risikoreduktion af brystkræft hos patienter behandlet med anastrozol, vil vi måle Ki-67 før og efter behandling med anastrozol. I overensstemmelse hermed er det blevet påvist af Geisler et al., at patienter med fremskreden brystkræft viser et fald i Ki-67 på lumpektomi/mastektomiprøver, når anastrozol administreres i nogle uger før den endelige operation. Derudover er der en tendens til en mere dybtgående undertrykkelse hos dem, der opnår en objektiv reaktion. Ki-67 vil blive målt ved rutinemæssig immunhistokemi.

Specifikt mål 2: Vi antager, at histopatologisk tumorrespons vil blive påvist hos 30-40 procent af patienter med præinvasiv (DCIS) og tidlig invasiv (mindre end 2 cm) brystkræft behandlet med anastrozol. Den procentvise evne til at vende tidlige brystkræftlæsioner hos patienter behandlet med anastrozol vil blive kvalificeret som et sekundært surrogat-endepunkt til risikoreduktion af brystkræft. I overensstemmelse hermed er det blevet påvist, at 30-40 procent af patienter med fremskreden brystkræft viser en infiltration af skumagtige makrofager og fibrose på lumpektomi/mastektomiprøver, når kemoterapi administreres i nogle måneder før den endelige operation. Yderligere er der en tendens til en mere dybtgående ændring i dem, der opnår en fuldstændig klinisk respons. Det er vigtigt, at en komplet patologisk respons i disse fremskredne brystkræft har vist sig at korrelere med forbedret sygdomsfri overlevelse og samlet overlevelse hos brystkræftpatienter. En konsekvens er, at hvis reversibilitet af tidlige kræftfremkaldende læsioner er pålideligt demonstreret i vores nuværende forslag, ville det udmønte sig i kemoforebyggelse af brystkræft.

Specifikt mål 3: At sammenligne MR før behandling med MR efter behandling (som et sekundært surrogat endepunkt til reduktion af risiko for brystkræft). Vi antager, at tumorrespons kan måles ved kontrast udvaskning karakteristisk hos patienter med præinvasiv og meget tidlig brystkræft behandlet med aromatasehæmmer. I overensstemmelse hermed har vi tidligere påvist, at patienter med fremskreden brystkræft viser en reduktion i vaskularitet som respons på kemoterapi. Yderligere er der en tendens til en mere dybtgående suppression hos dem, der opnår en patologisk respons på lumpektomi/mastektomiprøve.

Specifikt mål 4: At sammenligne forbehandlingsmarkører for angiogenese med postbehandlingsmarkører for angiogenese (som et sekundært surrogat-endepunkt til risikoreduktion af brystkræft). Vi antager, at tumorrespons kan måles ved reduktion i CD31 (mikrokar-antal), CD105 (endoglin) og VEGF som respons på hormonbehandling. Der kan være opregulering af TSP-1, en angiogenesehæmmer som respons på anastrozol. Angiogene aktivitet er blevet rapporteret for ligander fra den nukleare hormonreceptor-superfamilie, såsom østrogener. Hæmning af de proangiogene virkninger af østrogener kunne ligge til grund for den kemoforebyggende virkning af hormonmodulatorer på brystcarcinogenese. En gruppe af efterforskere har faktisk opfundet ordet angioprevention som en kemopræventionsmekanisme, der vender det angiogene skifte fra præinvasiv til invasiv cancer. Derudover er det blevet påvist, at patienter med forskellige cancere, hvis tumorvaskularitet er målrettet med VEGF-hæmmer, viser højere respons end patienter, der behandles med kemoterapi alene. Vores nuværende forslag udnytter data opnået ved fremskreden brystkræft med hensyn til effektiviteten af ​​antiangiogenesemekanismen som en mulighed i behandling og forebyggelse.