Chemopräventionsstudie – Anastrozol bei duktalem Karzinom in situ (DCIS) bei postmenopausalen Frauen

Spezifisches Ziel 1: Wir nehmen an, dass ein proliferativer Marker Ki-67 bei Patienten mit präinvasivem duktalem Karzinom in situ (DCIS) und sehr frühem Brustkrebs, die mit Anastrozol behandelt werden, reduziert ist. Um die Reduktion von Ki-67 als primären Surrogat-Endpunkt für die Reduktion des Brustkrebsrisikos bei mit Anastrozol behandelten Patientinnen zu etablieren, werden wir Ki-67 vor und nach der Behandlung mit Anastrozol messen. In Übereinstimmung damit wurde von Geisler et al. gezeigt, dass Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs eine Abnahme von Ki-67 bei Lumpektomie-/Mastektomieproben zeigen, wenn Anastrozol einige Wochen vor der endgültigen Operation verabreicht wird. Darüber hinaus gibt es einen Trend zu einer stärkeren Unterdrückung bei denen, die eine objektive Reaktion erzielen. Ki-67 wird durch routinemäßige Immunhistochemie gemessen.

Spezifisches Ziel 2: Wir gehen davon aus, dass bei 30-40 Prozent der Patientinnen mit präinvasivem (DCIS) und frühinvasivem (weniger als 2 cm) Brustkrebs, die mit Anastrozol behandelt werden, ein histopathologisches Ansprechen des Tumors nachweisbar ist. Die prozentuale Fähigkeit, frühe Brustkrebsläsionen bei mit Anastrozol behandelten Patienten umzukehren, wird als sekundärer Surrogatendpunkt für die Verringerung des Brustkrebsrisikos qualifiziert. In Übereinstimmung damit wurde gezeigt, dass 30–40 Prozent der Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs eine Infiltration von schaumigen Makrophagen und Fibrose auf Lumpektomie-/Mastektomieproben zeigen, wenn eine Chemotherapie für einige Monate vor der endgültigen Operation verabreicht wird. Darüber hinaus gibt es einen Trend zu einer tiefgreifenderen Veränderung bei denjenigen, die ein vollständiges klinisches Ansprechen erreichen. Wichtig ist, dass gezeigt wurde, dass ein vollständiges pathologisches Ansprechen bei diesem fortgeschrittenen Brustkrebs mit einem verbesserten krankheitsfreien Überleben und einem verbesserten Gesamtüberleben bei Brustkrebspatientinnen korreliert. Eine Folge davon ist, dass, wenn die Reversibilität früher karzinogener Läsionen in unserem vorliegenden Vorschlag zuverlässig nachgewiesen wird, dies zu einer Chemoprävention von Brustkrebs führen würde.

Spezifisches Ziel 3: Vergleich der MRT vor der Behandlung mit der MRT nach der Behandlung (als sekundärer Ersatzendpunkt für die Verringerung des Brustkrebsrisikos). Wir nehmen an, dass die Tumorreaktion bei Patientinnen mit präinvasivem und sehr frühem Brustkrebs, die mit Aromatasehemmern behandelt werden, anhand der Auswaschcharakteristik des Kontrastmittels gemessen werden kann. In Übereinstimmung damit haben wir zuvor gezeigt, dass Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs eine Verringerung der Vaskularität als Reaktion auf eine Chemotherapie zeigen. Darüber hinaus gibt es einen Trend zu einer stärkeren Unterdrückung bei denjenigen, die eine pathologische Reaktion auf Lumpektomie-/Mastektomie-Proben erreichen.

Spezifisches Ziel 4: Vergleich der Angiogenese-Marker vor der Behandlung mit den Angiogenese-Markern nach der Behandlung (als sekundärer Ersatzendpunkt für die Verringerung des Brustkrebsrisikos). Wir nehmen an, dass die Tumorreaktion durch die Reduktion von CD31 (Mikrogefäßzahl), CD105 (Endoglin) und VEGF als Reaktion auf eine Hormontherapie gemessen werden kann. Es kann zu einer Hochregulierung von TSP-1, einem Angiogenese-Inhibitor, als Reaktion auf Anastrozol kommen. Angiogene Aktivität wurde für Liganden der Superfamilie der nukleären Hormonrezeptoren, wie Östrogene, berichtet. Die Hemmung der proangiogenen Wirkungen von Östrogenen könnte der chemopräventiven Wirkung von Hormonmodulatoren auf die Mammakarzinogenese zugrunde liegen. Eine Gruppe von Forschern hat tatsächlich das Wort Angioprävention als einen Mechanismus der Chemoprävention geprägt, der den angiogenen Wechsel von präinvasivem zu invasivem Krebs umkehrt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Patienten mit verschiedenen Krebsarten, deren Tumorvaskularität mit VEGF-Inhibitoren angegriffen wird, eine stärkere Reaktion zeigen als Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt werden. Unser vorliegender Vorschlag nutzt die bei fortgeschrittenem Brustkrebs gewonnenen Daten zur Wirksamkeit des Antiangiogenese-Mechanismus als Behandlungs- und Präventionsoption.