Kemopreventionsprövning - Anastrozol vid duktalt karcinom in situ (DCIS) hos postmenopausala kvinnor

Specifikt mål 1: Vi antar att en proliferativ markör Ki-67 reduceras hos patienter med preinvasivt Ductal Carcinoma In Situ (DCIS) och mycket tidig bröstcancer som behandlas med anastrozol. För att fastställa minskning av Ki-67 som ett primärt surrogateffektmått för att minska risken för bröstcancer hos patienter som behandlas med anastrozol kommer vi att mäta Ki-67 före och efter behandling med anastrozol. I överensstämmelse med detta har det visats av Geisler et al att patienter med avancerad bröstcancer visar en minskning av Ki-67 på lumpektomi/mastektomiprover när anastrozol administreras under några veckor före definitiv operation. Dessutom finns det en trend mot en mer djupgående dämpning hos dem som uppnår ett objektivt svar. Ki-67 kommer att mätas med rutinmässig immunhistokemi.

Specifikt mål 2: Vi antar att histopatologiskt tumörsvar kommer att påvisas hos 30-40 procent av patienterna med preinvasiv (DCIS) och tidig invasiv (mindre än 2 cm) bröstcancer som behandlas med anastrozol. Den procentuella förmågan att vända tidiga bröstcancerlesioner hos patienter som behandlas med anastrozol kommer att kvalificeras som en sekundär surrogateffekt för att minska risken för bröstcancer. I överensstämmelse med detta har det visats att 30-40 procent av patienterna med avancerad bröstcancer visar infiltration av skumma makrofager och fibros på lumpektomi/mastektomiprover när kemoterapi ges under några månader före definitiv operation. Vidare finns det en trend för en mer djupgående förändring hos dem som uppnår ett fullständigt kliniskt svar. Viktigt är att ett fullständigt patologiskt svar i dessa avancerade bröstcancer har visat sig korrelera med förbättrad sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad hos bröstcancerpatienter. En följd är att om reversibilitet av tidiga cancerframkallande lesioner på ett tillförlitligt sätt visas i vårt nuvarande förslag, skulle det översättas till kemoprevention av bröstcancer.

Specifikt mål 3: Att jämföra förbehandlings-MR med MR efter behandling (som ett sekundärt surrogateffektmått för att minska risken för bröstcancer). Vi antar att tumörsvar kan mätas genom kontrastspolning som är karakteristisk hos patienter med preinvasiv och mycket tidig bröstcancer som behandlats med aromatashämmare. I överensstämmelse med detta har vi tidigare visat att patienter med avancerad bröstcancer visar en minskning av vaskulariteten som svar på kemoterapi. Vidare finns det en trend för en mer djupgående suppression hos dem som uppnår ett patologiskt svar på lumpektomi/mastektomiprov.

Specifikt mål 4: Att jämföra förbehandlingsmarkörerna för angiogenes med markörer för angiogenes efter behandling (som ett sekundärt surrogateffektmått för att minska risken för bröstcancer). Vi antar att tumörsvar kan mätas genom minskning av CD31 (antal mikrokärl), CD105 (endoglin) och VEGF som svar på hormonbehandling. Det kan finnas uppreglering av TSP-1, en angiogeneshämmare som svar på anastrozol. Angiogenes aktivitet har rapporterats för ligander från den nukleära hormonreceptorsuperfamiljen, såsom östrogener. Hämning av de proangiogena effekterna av östrogener skulle kunna ligga till grund för den kemopreventiva verkan av hormonmodulatorer på bröstkarcinogenes. En grupp utredare har verkligen myntat ordet angioprevention som en mekanism för kemoprevention som vänder den angiogena omställningen från preinvasiv till invasiv cancer. Dessutom har det visats att patienter med olika cancerformer vars tumörvaskularitet är riktad med VEGF-hämmare visar högre svar än patienter som behandlas med enbart kemoterapi. Vårt nuvarande förslag utnyttjar de data som erhållits vid avancerad bröstcancer om effektiviteten av antiangiogenesmekanismen som ett alternativ vid behandling och förebyggande.