Prova di chemioprevenzione - Anastrozolo nel carcinoma duttale in situ (DCIS) nelle donne in postmenopausa

Obiettivo specifico 1: ipotizziamo che un marcatore proliferativo Ki-67 sia ridotto nei pazienti con carcinoma duttale in situ (DCIS) preinvasivo e carcinoma mammario molto precoce trattati con anastrozolo. Per stabilire la riduzione del Ki-67 come endpoint surrogato primario per la riduzione del rischio di cancro al seno nelle pazienti trattate con anastrozolo, misureremo il Ki-67 prima e dopo il trattamento con anastrozolo. Coerentemente con questo, è stato dimostrato da Geisler et al che i pazienti con carcinoma mammario avanzato mostrano una diminuzione del Ki-67 su campioni di lumpectomia/mastectomia quando l'anastrozolo viene somministrato per alcune settimane prima dell'intervento chirurgico definitivo. Inoltre, c'è una tendenza a una soppressione più profonda in coloro che ottengono una risposta obiettiva. Il Ki-67 sarà misurato mediante immunoistochimica di routine.

Obiettivo specifico 2: ipotizziamo che la risposta istopatologica del tumore sarà dimostrata nel 30-40% dei pazienti con carcinoma mammario preinvasivo (DCIS) e invasivo precoce (meno di 2 cm) trattati con anastrozolo. La percentuale di capacità di invertire le lesioni precoci del carcinoma mammario nelle pazienti trattate con anastrozolo sarà qualificata come endpoint surrogato secondario per la riduzione del rischio di carcinoma mammario. Coerentemente con questo, è stato dimostrato che il 30-40% dei pazienti con carcinoma mammario avanzato mostra un'infiltrazione di macrofagi schiumosi e fibrosi su campioni di lumpectomia/mastectomia quando la chemioterapia viene somministrata per alcuni mesi prima dell'intervento chirurgico definitivo. Inoltre, c'è una tendenza verso un cambiamento più profondo in coloro che ottengono una risposta clinica completa. È importante sottolineare che una risposta patologica completa in questi tumori al seno avanzati ha dimostrato di essere correlata con un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia e della sopravvivenza globale nei pazienti con carcinoma mammario. Un corollario è che se la reversibilità delle lesioni cancerogene precoci è dimostrata in modo affidabile nella nostra presente proposta, si tradurrebbe in chemioprevenzione del cancro al seno.

Obiettivo specifico 3: confrontare la risonanza magnetica pretrattamento con la risonanza magnetica post trattamento (come endpoint surrogato secondario per la riduzione del rischio di cancro al seno). Ipotizziamo che la risposta del tumore possa essere misurata dalla caratteristica di washout del contrasto in pazienti con carcinoma mammario preinvasivo e molto precoce trattato con inibitore dell'aromatasi. Coerentemente con questo, abbiamo precedentemente dimostrato che i pazienti con carcinoma mammario avanzato mostrano una riduzione della vascolarizzazione in risposta alla chemioterapia. Inoltre, vi è una tendenza a una soppressione più profonda in coloro che ottengono una risposta patologica al campione di lumpectomia/mastectomia.

Obiettivo specifico 4: confrontare i marcatori pretrattamento dell'angiogenesi con i marcatori post trattamento dell'angiogenesi (come endpoint surrogato secondario per la riduzione del rischio di cancro al seno). Ipotizziamo che la risposta del tumore possa essere misurata dalla riduzione di CD31 (conta dei microvasi), CD105 (endoglin) e VEGF in risposta alla terapia ormonale. Potrebbe esserci una sovraregolazione di TSP-1, un inibitore dell'angiogenesi in risposta all'anastrozolo. L'attività angiogenica è stata segnalata per i ligandi della superfamiglia dei recettori ormonali nucleari come gli estrogeni. L'inibizione degli effetti proangiogenici degli estrogeni potrebbe essere alla base dell'azione chemiopreventiva dei modulatori ormonali sulla carcinogenesi mammaria. Un gruppo di ricercatori ha infatti coniato la parola angioprevenzione come meccanismo di chemioprevenzione che inverte il passaggio angiogenico dal cancro preinvasivo a quello invasivo. Inoltre, è stato dimostrato che i pazienti con vari tumori la cui vascolarizzazione tumorale è mirata con l'inibitore del VEGF mostrano una risposta più elevata rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia. La nostra proposta attuale capitalizza i dati ottenuti nel carcinoma mammario avanzato per quanto riguarda l'efficacia del meccanismo antiangiogenesi come opzione nel trattamento e nella prevenzione.