Stent vs. angioplastik til behandling af tromboserede AV-transplantater: langsigtede resultater

HYPOTESER

1. Den primære åbenhed for transplantater efter trombektomi og angioplastik er begrænset af den høje genstenoserate.
2. Stentudlægning reducerer sandsynligheden for genstenose på stedet for den stenotiske læsion, hvorved den primære transplantatåbenhed forlænges efter trombektomi og mindsker eller forsinker behovet for fremtidige indgreb.
3. Omkostningsbesparelserne som følge af stentens placering (fald i efterfølgende adgangsprocedurer) opvejer de ekstra omkostninger ved selve stenten.

MÅL

1. At evaluere om stentplacering i tromboserede transplantater med underliggende stenose ved venøs anastomose resulterer i længere primær transplantatåbenhed sammenlignet med angioplastik alene.
2. For at bestemme, om stentplacering i tromboserede transplantater med underliggende stenose ved den venøse anastomose reducerer de efterfølgende omkostninger ved adgangsprocedurer ud over stentens omkostninger.

For at nå disse mål vil vi gennemføre et randomiseret klinisk forsøg med hæmodialysepatienter, der henvises til behandling af tromboserede A-V-transplantater. Patienterne vil blive randomiseret til at blive behandlet med trombektomi + stentudlægning eller trombektomi + angioplastik. De primære resultater vil være primær (uassisteret) transplantatgennemsigtighed. De sekundære resultater vil være sekundær (assisteret) patency og de kumulative omkostninger ved alle adgangsrelaterede procedurer, hospitalsindlæggelser og komplikationer.

BETYDNING OG BAGGRUND

De fleste patienter med nyresygdom i slutstadiet gennemgår hæmodialyse tre gange om ugen for at optimere deres overlevelse, minimere medicinske komplikationer og forbedre deres livskvalitet. En pålidelig vaskulær adgang er et kritisk krav for at give tilstrækkelig hæmodialyse. Den ideelle vaskulære adgang ville være let at placere, klar til brug, så snart den er placeret, levere høje blodstrømme på ubestemt tid og være fri for komplikationer. Ingen af ​​de eksisterende typer af vaskulære adgange opnår dette ideal. Blandt de tre typer vaskulær adgang, der i øjeblikket er tilgængelige, er A-V fistler overlegne i forhold til A-V-transplantater, som igen er overlegne i forhold til dialysekatetre. I erkendelse af de relative fordele ved de vaskulære adgangstyper anbefaler NKF-DOQI-retningslinjerne placering af A-V-fistel hos 50 % af hæmodialysepatienter, A-V-transplantater hos 40 % og dialysekatetre hos 10 % [19]. Den aktuelle fordeling af vaskulær adgang blandt udbredte hæmodialysepatienter i USA er 25-30 % fistler, 45-50 % grafts og 25 % dialysekatetre [20, 21]. Vaskulære adgangsprocedurer og deres efterfølgende komplikationer repræsenterer en væsentlig årsag til morbiditet, hospitalsindlæggelse og omkostninger for kroniske hæmodialysepatienter [22-26]. Over 20 % af hospitalsindlæggelserne hos hæmodialysepatienter i USA er adgangsrelaterede, og de årlige omkostninger ved adgangssygdomme er tæt på $1 milliard [25].

A-V-transplantater er mere tilbøjelige til tilbagevendende stenose og trombose end fistler og kræver flere radiologiske eller kirurgiske indgreb for at sikre deres langsigtede åbenhed til dialyse [26]. En rapport fra UAB observerede, at den første redningsprocedure for at opretholde transplantatets åbenhed (trombektomi, angioplastik eller kirurgisk revision) var påkrævet i 29 % af transplantaterne efter 3 måneder, 52 % efter 6 måneder, 77 % efter 12 måneder og 96 % ved transplantationerne. 24 måneder [5]. De fleste transplantater krævede flere indgreb over tid for at bevare deres åbenhed til dialyse. Et gennemsnit på 1,22 interventioner var påkrævet for at opretholde åbenhed pr. transplantatår, inklusive 0,51 trombektomier, 0,54 angioplastier og 0,17 kirurgiske revisioner. Sekundær graftoverlevelse (tid fra indledende anbringelse til permanent svigt, uanset antallet af indgreb) har varieret fra 59 til 87 % efter et år og 50 til 73 % efter to år [27-35]. En række undersøgelser har undersøgt sammenhængen mellem demografiske og kliniske faktorer med langsigtet transplantatoverlevelse, men der er ikke vist nogen konsekvent klinisk forudsigelse for dårligt transplantatresultat. Windus et al [27] observerede lavere graftoverlevelse hos diabetikere sammenlignet med ikke-diabetikere. I modsætning hertil observerede tre andre undersøgelser ingen signifikant forskel i transplantatoverlevelse mellem diabetiske og ikke-diabetiske patienter [5, 35, 36]. Adskillige efterforskere har rapporteret en mangel på sammenhæng mellem patientens alder eller køn og langsigtet transplantatoverlevelse [5, 35-37]. Windus et al [27] fandt, at højere alder forudsagde lavere transplantatoverlevelse hos ikke-diabetikere, men ikke hos diabetespatienter. Transplantatoverlevelse er ens mellem overarms- og underarmstransplantater [5, 29]. Endelig er hypoalbuminæmi blevet forbundet med kortere AV-transplantatoverlevelse i 2 rapporter [5, 36].

Den væsentligste årsag til transplantatsvigt er trombose på grund af underliggende stenose af venøs anastomose, drænende vene eller central vene [10, 38]. Når stenosen ikke opdages og korrigeres rettidigt, får transplantater typisk thrombose. Koagulerede transplantater kræver trombektomi ved enten radiologi eller kirurgi, oftest i forbindelse med korrektion af den underliggende stenose. Hvis transplantatets åbenhed ikke kan genoprettes, bliver det nødvendigt at konstruere en vaskulær adgang på et nyt anastomotisk sted. Interventionsfri transplantatgennemgang er betydeligt lavere efter trombektomi end efter elektiv angioplastik [10]. En sammenligning af graftresultater efter radiologiske indgreb på vores institution viste, at den primære (uassisteret) åbenhed kun var 30 % efter 3 måneder for koagulerede grafter sammenlignet med 71 % for patentgrafter, der gennemgår elektiv angioplastik [10]. Ikke overraskende var transplantatoverlevelsen værre, hvis der var en resterende stenose efter angioplastikken. Men selv i undergruppen af ​​patienter uden resterende stenose efter interventionen var den primære 3-måneders patency stadig lavere i koagulerede transplantater sammenlignet med patentgrafter, der gennemgår elektiv angioplastik (median overlevelse, 2,5 vs 6,9 måneder).

Fordi transplantatets åbenhed er meget værre efter trombektomi end efter elektiv angioplastik, involverer den nuværende tilstand af klinisk adgangsstyring et løbende overvågningsprogram til overvågning af tegn på hæmodynamisk signifikant transplantatstenose og henvisning af sådanne patienter til elektiv angioplastik eller kirurgisk revision. Begrundelsen for denne tilgang er, at korrektion af transplantatstenose rettidigt vil mindske risikoen for transplantattrombose og forlænge transplantatets overlevelse [19]. Betydelig klinisk forskning har været rettet mod at evaluere de prædiktive værdier af adskillige ikke-invasive screeningstests for at identificere hæmodynamisk signifikant transplantatstenose, så patienterne kan henvises til angioplastik eller kirurgisk revision, før transplantatet har en chance for at størkne. Disse overvågningsmetoder har inkluderet: dynamiske dialysevenetryk, statiske dialysevenetryk, recirkulation, Doppler-ultralyd, ultralydsfortyndingsmetodologi og adgang til blodgennemstrømning (gennemgået i [39]). Graftstenose kan også forudsiges ved aggressiv klinisk monitorering (på udkig efter fald i Kt/V, forlænget blødning ved graftnålesteder og abnormiteter ved graftinspektion og auskultation [1, 40]. En række observationsstudier har rapporteret væsentlige (50-60%) reduktioner i hyppigheden af ​​transplantattrombose ved brug af en række forskellige overvågningsmetoder [40-43]; ingen har elimineret dette problem. Fire randomiserede undersøgelser, der evaluerer effektiviteten af ​​adgangsovervågning på graftresultater, har fundet, at overvågning er et fremragende værktøj til at identificere hæmodynamisk signifikant graftstenose. Den højere frekvens af præemptiv angioplastik i overvågningsgruppen syntes dog ikke at udmønte sig i en reduktion i transplantattrombose eller forlængelse af transplantatoverlevelse [44-47]. Denne uoverensstemmelse tyder på, at forebyggende angioplastik muligvis ikke er effektiv til at frembringe vedvarende forbedring af den stenotiske læsion. Stentplacering kan forbedre holdbarheden af ​​transplantatangioplastik og mindske variabiliteten mellem operatører i transplantatets åbenhed efter radiologiske indgreb. Det er således muligt, at hyppigere brug af stents kan øge værdien af ​​graftovervågning.

Graftstenose opstår som en konsekvens af aggressiv myointimal hyperplasi, som oftest forekommer ved den venøse anastomose [48]. Vaskulær skade som følge af angioplastik kan faktisk fremskynde processen med myointimal hyperplasi og derved resultere i tidlig re-stenose [49]. Endoluminale stents kan ved at danne et stift stillads ved den venøse anastomose bremse indtrængen af ​​området med myointimal hyperplasi i det vaskulære lumen og derved begrænse omfanget af tilbagevendende stenose. Anvendelse af stents kan således være nyttig til at forhindre restenose efter angioplastik. Stentplacering er forsøgt til behandling af transplantater, hvor angioplastik resulterer i suboptimal teknisk succes, eller hvis stenosen gentager sig hurtigt. En række små serier har rapporteret resultaterne af stentplacering for vaskulær adgang med refraktær stenose [50-56]. Desværre har disse undersøgelser lidt af adskillige metodiske begrænsninger, herunder retrospektiv dataindsamling, fravær af en passende kontrolgruppe, kombination af patenterede og tromboserede transplantater, kombination af stenter placeret på en række stenotiske steder og kombination af transplantater med fistler.

En lille, randomiseret undersøgelse, der sammenlignede stents med konventionel angioplastik, fandt ingen forskel i primær transplantatåbenhed efter interventionen [54]. Denne undersøgelse inkluderede imidlertid en blanding af koagulerede transplantater og patentgrafter, og de stenotiske læsioner var på en række forskellige steder, hvilket begrænsede fortolkningen af ​​resultaterne. En nylig, ukontrolleret undersøgelse rapporterede resultaterne af koagulerede transplantater, der gennemgår trombektomi, såvel som stentplacering ved den venøse anastomose [50]. I denne mere homogene gruppe af transplantater var den primære transplantatåbenhed 63 % efter 6 måneder. Selvom der ikke var nogen matchet kontrolgruppe behandlet med angioplastik alene, var overlevelsen af ​​uassisteret transplantat langt bedre end den, der blev rapporteret i flere serier (11 til 34 % efter 6 måneder)[10, 57-61]

FORSKNINGSDESIGN OG METODER

Design: Dette vil være et åbent, prospektivt, randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner resultaterne af tromboserede AV-transplantater behandlet med mekanisk trombektomi og angioplastik (nuværende standard for pleje), sammenlignet med stentudlægning efter mekanisk trombektomi og angioplastik.

Emner: Emnerne til denne undersøgelse vil blive rekrutteret fra University of Alabama i Birmingham (UAB) Nefrologipraksis. UAB yder medicinsk behandling til cirka 500 hæmodialysepatienter under tilsyn af 12 fuldtidsansatte nefrologer. Vi i gennemsnit 150 transplanterede trombektomiprocedurer årligt på vores institution.

Metoder:

Screening: Efter indhentet informeret samtykke vil klinikskemaet blive gennemgået for inklusions- og eksklusionskriterier. Forsøgspersonen vil gennemgå en screeningsevaluering inklusive en historie og fysisk forud for interventionen.

Randomisering: Alle forsøgspersoner med et nyligt tromboseret AV-transplantat, som opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne og samtykker til deltagelse i undersøgelsen, vil blive randomiseret til enten angioplastikarmen eller angioplastik- plus stentudlægningsarmen. Patienterne vil blive taget til interventionsafdelingen i afdelingen for interventionel radiologi. Randomisering vil først ske efter at have konstateret, at transplantatflowet er genoprettet, og at der er >50 % stenose ved den venøse anastomose. Randomisering vil blive opnået ved at fjerne forseglingen af ​​en sekventielt nummereret uigennemsigtig kuvert, der indeholder randomiseringstildelingen for det pågældende emne.

Angioplastikarm: Disse patienter vil gennemgå standardbehandlingsprotokollen: mekanisk trombektomi plus angioplastik af stenosen ved den venøse anastomose.

Stentudlægningsarm: Disse patienter vil gennemgå den samme protokol som angioplastikarmen, men i slutningen vil en dækket stent (væggraft) blive udsat ved den stenotiske læsion af den venøse anastomose.

Procedurer:

Angioplastikarm: Alle patienter diagnosticeret med et tromboseret transplantat vil gennemgå mekanisk trombektomi inden for 48 timer efter diagnosen i forbindelse med angioplastik af den underliggende stenotiske læsion. Transplantaterne tilgås indledningsvis med en enkelt nål ved transplantatets arterielle lemmer. En glidetråd føres op til de centrale kar, og nålen udskiftes med en 6-fransk kateterskede. Mekanisk trombektomi opnås med en Trerotola-anordning. En anden 6-fransk kappe anbringes i transplantatets venelem, og en glidetråd føres ind i den arterielle cirkulation. En Fogarty-ballon føres gennem ledningen ud over den arterielle anastomose og trækkes tilbage for at løsne blodproppen. Et anterograd og retrograd angiogram af transplantatet udføres for at vurdere patency og for at se og gradere de stenotiske læsioner. Læsioner ved den venøse anastomose med mindst 50 % stenose anses for hæmodynamisk signifikante. En angioplastikballon placeres og pustes op i niveau med det stenotiske sted.

Stentarm: Proceduren vil være identisk med den, der følges i angioplastikarmen. Efter at den stenotiske læsion er blevet angioplasteret, vil den passende Bard Fluency-cPTFE-indkapslede Nitinol-stent blive udsat.

Alle patienter vil modtage 3000 til 4000 enheder heparin under proceduren.

Alle patienter får bevidst sedering med Fentanyl og Versed, medmindre de er allergiske over for nogen af ​​dem

I begge randomiserede grupper vil der blive udført et endeligt angiogram af transplantatet, og den resterende stenose på stedet for angioplastikken kvantificeres. Derudover vil intra-graft- og systemisk blodtryk blive målt efter afslutning af interventionen. Disse tryk vil blive målt direkte gennem en engangstryktransducer. Forholdet mellem graft og systemisk systolisk tryk vil blive beregnet. Dette forhold har tidligere vist sig at være prædiktivt for efterfølgende primær transplantatåbenhed [1, 10].

Efterfølgende intervention for begge arme: Efterfølgende transplantatinterventioner vil blive bestemt af patientens nefrologers kliniske vurdering uafhængigt af undersøgelsesinterventionen. Sådan indgreb kan omfatte mekanisk trombektomi med angioplastik, hvis transplantatet re-tromboserer; henvisning til diagnostisk fistel med eventuel angioplastik, hvis der er klinisk mistanke o graftstenose; kirurgisk revision, hvis transplantatet har en stenose, der ikke er modtagelig for radiologisk indgreb; og anbringelse af et dialysekateter, hvis transplantatets åbenhed ikke kan genoprettes. Alle disse begivenheder vil blive sporet fremadrettet. Fuldstændigheden af ​​oplysninger om efterfølgende adgangsinterventioner vil blive optimeret ved et krydstjek med Division of Nephrology prospektiv, computeriseret adgangsdatabase, der vedligeholdes af vores adgangskoordinatorer [40].

Slutpunkter. Det primære slutpunkt vil være transplantatets primære åbenhed (tid fra den første trombektomi til næste transplantatintervention (angioplastik, trombektomi eller kirurgisk revision).

De sekundære slutpunkter er:

1. Sekundær åbenhed, (tid fra trombektomi til permanent transplantatsvigt, uanset antallet af efterfølgende bjærgningsprocedurer)
2. Samlede omkostninger til adgangsprocedurer og adgangskomplikationer pr. år med opfølgning.

Opfølgningsperiode: Forsøgspersonerne vil blive fulgt i en periode på 2 år fra datoen for randomisering. Prospektive data vil blive indsamlet om (1) alle efterfølgende adgangsprocedurer (angioplastik, trombektomi, kirurgisk revision eller anbringelse af dialysekateter), (2) alle adgangsrelaterede hospitalsindlæggelser (dem, der skyldes en adgangskomplikation eller ikke-adgangsrelaterede hospitalsindlæggelser i hvor en adgangsprocedure udføres), og (3) alle adgangsrelaterede komplikationer, fx kateterrelateret bakteriæmi eller metastatiske infektioner.

Statistisk analyse:

Prøvestørrelse: Effektberegninger blev udført af statistikeren (Jill Barker, Ph.D.) på grundlag af vores foreløbige data fra resultatet af tromboserede transplantater på UAB. Den estimerede prøve på 130 patienter, ligeligt fordelt mellem de to grupper, var tilstrækkelig til at detektere en tredobling i median transplantatoverlevelse fra 1 måned på kontrolarmen til 3 måneder på stentarmen, forudsat en eksponentiel fordeling, 3 års akkumulering, 1 års opfølgning, tosidet signifikansniveau på 0,05 og power på 0,80.

Analyse: Den statistiske analyse vil blive lavet i samarbejde med Jill Barker, Ph.D. (Konsulent). Baseline patientkarakteristika mellem de 2 grupper vil blive sammenlignet med uparrede Student t-tests eller Chi-square analyse, alt efter hvad der er relevant. Statistisk analyse vil blive udført på en intention-to-treat-basis. Primære og sekundære graftoverlevelseskurver vil blive genereret ved Kaplan-Meier-metoden. Forskellene i transplantatoverlevelse mellem grupper vil sammenlignes ved log rank test. Derudover vil sammenhængen mellem baseline kliniske karakteristika og transplantatoverlevelse blive analyseret ved univariat og multivariabel regressionsanalyse ved brug af Cox proportional hazards model. Omkostningerne ved alle efterfølgende adgangsrelaterede procedurer, hospitalsindlæggelser og komplikationer vil blive bestemt ved hjælp af Medicare-refusionssatser i Alabama. De samlede omkostninger ved adgangspleje mellem grupper vil blive sammenlignet med uparrede Student t-tests.