Stent vs. Angioplastie zur Behandlung von thrombosierten AV-Transplantaten: Langzeitergebnisse

HYPOTHESEN

1. Die primäre Durchgängigkeit von Transplantaten nach Thrombektomie und Angioplastie ist durch die hohe Restenoserate begrenzt.
2. Das Einsetzen des Stents verringert die Wahrscheinlichkeit einer erneuten Stenose an der Stelle der stenotischen Läsion, wodurch die primäre Transplantatdurchgängigkeit nach einer Thrombektomie verlängert und die Notwendigkeit zukünftiger Eingriffe verringert oder verzögert wird.
3. Die Kosteneinsparungen durch die Stenteinlage (Verringerung nachfolgender Zugangsverfahren) überwiegen die zusätzlichen Kosten für den Stent selbst.

ZIELE

1. Bewertung, ob die Platzierung eines Stents bei thrombosierten Transplantaten mit zugrunde liegender Stenose an der venösen Anastomose zu einer längeren primären Transplantatdurchgängigkeit führt, verglichen mit Angioplastie allein.
2. Um zu bestimmen, ob die Stent-Platzierung in thrombosierten Transplantaten mit darunter liegender Stenose an der venösen Anastomose die nachfolgenden Kosten für Zugangsverfahren über die Kosten des Stents hinaus senkt.

Um diese Ziele zu erreichen, werden wir eine randomisierte klinische Studie mit Hämodialysepatienten durchführen, die zur Behandlung von thrombosierten AV-Transplantaten überwiesen werden. Die Patienten werden randomisiert einer Behandlung mit Thrombektomie + Stenteinsatz oder Thrombektomie + Angioplastie unterzogen. Die primären Ergebnisse sind die primäre (unassistierte) Durchgängigkeit des Transplantats. Die sekundären Ergebnisse sind die sekundäre (unterstützte) Durchgängigkeit des Transplantats und die kumulativen Kosten aller zugangsbezogenen Verfahren, Krankenhausaufenthalte und Komplikationen.

BEDEUTUNG UND HINTERGRUND

Die meisten Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium werden dreimal wöchentlich einer Hämodialyse unterzogen, um ihr Überleben zu optimieren, medizinische Komplikationen zu minimieren und ihre Lebensqualität zu verbessern. Ein zuverlässiger Gefäßzugang ist eine entscheidende Voraussetzung für die Bereitstellung einer adäquaten Hämodialyse. Der ideale Gefäßzugang wäre einfach zu platzieren, einsatzbereit, sobald er platziert ist, hohe Blutflüsse auf unbestimmte Zeit zu liefern und frei von Komplikationen zu sein. Keine der existierenden Arten von Gefäßzugängen erreicht dieses Ideal. Unter den drei derzeit verfügbaren Arten von Gefäßzugängen sind AV-Fisteln AV-Transplantaten überlegen, die wiederum Dialysekathetern überlegen sind. Die NKF-DOQI-Richtlinien erkennen die relativen Vorzüge der Gefäßzugangsarten an und empfehlen die Platzierung von AV-Fisteln bei 50 % der Hämodialysepatienten, AV-Transplantate bei 40 % und Dialysekatheter bei 10 % [19]. Die aktuelle aktuelle Verteilung der Gefäßzugänge bei Hämodialysepatienten in den Vereinigten Staaten beträgt 25–30 % Fisteln, 45–50 % Transplantate und 25 % Dialysekatheter [20, 21]. Gefäßzugangsverfahren und ihre nachfolgenden Komplikationen stellen eine Hauptursache für Morbidität, Krankenhausaufenthalte und Kosten für chronische Hämodialysepatienten dar [22-26]. Über 20 % der Krankenhauseinweisungen von Hämodialysepatienten in den Vereinigten Staaten sind zugangsbedingt, und die jährlichen Kosten für die Zugangsmorbidität belaufen sich auf fast 1 Milliarde US-Dollar [25].

AV-Transplantate sind anfälliger für rezidivierende Stenosen und Thrombosen als Fisteln und erfordern mehrere radiologische oder chirurgische Eingriffe, um ihre langfristige Durchgängigkeit für die Dialyse sicherzustellen [26]. Ein Bericht von UAB stellte fest, dass das erste Rettungsverfahren zur Aufrechterhaltung der Transplantatdurchgängigkeit (Thrombektomie, Angioplastie oder chirurgische Revision) bei 29 % der Transplantate nach 3 Monaten, 52 % nach 6 Monaten, 77 % nach 12 Monaten und 96 % nach 3 Monaten erforderlich war 24 Monate [5]. Die meisten Transplantate erforderten im Laufe der Zeit mehrere Eingriffe, um ihre Durchgängigkeit für die Dialyse aufrechtzuerhalten. Pro Transplantatjahr waren durchschnittlich 1,22 Eingriffe erforderlich, um die Durchgängigkeit des Zugangs aufrechtzuerhalten, darunter 0,51 Thrombektomien, 0,54 Angioplastien und 0,17 chirurgische Revisionen. Das Überleben des sekundären Transplantats (Zeit von der ursprünglichen Platzierung bis zum dauerhaften Versagen, unabhängig von der Anzahl der Eingriffe) lag zwischen 59 und 87 % nach einem Jahr und 50 bis 73 % nach zwei Jahren [27-35]. Eine Reihe von Studien hat den Zusammenhang von demografischen und klinischen Faktoren mit dem langfristigen Überleben des Transplantats untersucht, aber es hat sich kein konsistenter klinischer Prädiktor für ein schlechtes Transplantatergebnis herauskristallisiert. Windus et al. [27] beobachteten bei Diabetikern im Vergleich zu Nichtdiabetikern ein geringeres Transplantatüberleben. Im Gegensatz dazu beobachteten drei andere Studien keinen signifikanten Unterschied im Transplantatüberleben zwischen Diabetikern und Nichtdiabetikern [5, 35, 36]. Mehrere Forscher haben über einen fehlenden Zusammenhang zwischen Alter oder Geschlecht des Patienten und dem langfristigen Überleben des Transplantats berichtet [5, 35-37]. Windus et al. [27] stellten fest, dass ein höheres Alter bei Nichtdiabetikern eine geringere Transplantatüberlebenszeit vorhersagt, nicht jedoch bei Diabetikern. Das Transplantatüberleben ist zwischen Oberarm- und Unterarmtransplantaten ähnlich [5, 29]. Schließlich wurde Hypoalbuminämie in 2 Berichten mit einem kürzeren Überleben von AV-Transplantaten in Verbindung gebracht [5, 36].

Die Hauptursache für Transplantatversagen ist eine Thrombose aufgrund einer zugrunde liegenden Stenose der venösen Anastomose, der Drainagevene oder der Zentralvene [10, 38]. Wenn die Stenose nicht rechtzeitig erkannt und korrigiert wird, thrombosieren Transplantate typischerweise. Geronnene Transplantate erfordern eine Thrombektomie durch Radiologie oder Chirurgie, am häufigsten in Verbindung mit der Korrektur der zugrunde liegenden Stenose. Wenn die Durchgängigkeit des Transplantats nicht wiederhergestellt werden kann, wird es notwendig, einen Gefäßzugang an einer neuen Anastomosenstelle herzustellen. Die interventionsfreie Transplantatdurchgängigkeit ist nach Thrombektomie deutlich geringer als nach elektiver Angioplastie [10]. Ein Vergleich der Transplantatergebnisse nach radiologischen Eingriffen in unserer Einrichtung ergab, dass die primäre (unassistierte) Durchgängigkeit bei geronnenen Transplantaten nach 3 Monaten nur 30 % betrug, verglichen mit 71 % bei offenen Transplantaten, die einer elektiven Angioplastie unterzogen wurden [10]. Es überrascht nicht, dass das Überleben des Transplantats schlechter war, wenn nach der Angioplastie eine Reststenose bestand. Aber selbst bei der Untergruppe der Patienten ohne Reststenose nach dem Eingriff war die primäre 3-Monats-Durchgängigkeit bei geronnenen Transplantaten immer noch geringer als bei offenen Transplantaten, die einer elektiven Angioplastie unterzogen wurden (mediane Überlebenszeit 2,5 vs. 6,9 Monate).

Da die Durchgängigkeit des Transplantats nach einer Thrombektomie viel schlechter ist als nach einer elektiven Angioplastie, umfasst der aktuelle Stand des klinischen Zugangsmanagements ein laufendes Überwachungsprogramm zur Überwachung auf Anzeichen einer hämodynamisch signifikanten Transplantatstenose und die Überweisung solcher Patienten zu einer elektiven Angioplastie oder chirurgischen Revision. Die Begründung für diesen Ansatz ist, dass die rechtzeitige Korrektur einer Transplantatstenose das Risiko einer Transplantatthrombose verringert und das Überleben des Transplantats verlängert [19]. Umfangreiche klinische Forschung wurde auf die Bewertung der Vorhersagewerte mehrerer nichtinvasiver Screening-Tests gerichtet, um hämodynamisch signifikante Transplantatstenosen zu identifizieren, so dass die Patienten zur Angioplastie oder chirurgischen Revision überwiesen werden können, bevor das Transplantat gerinnen kann. Zu diesen Überwachungsmethoden gehörten: dynamischer venöser Dialysedruck, statischer venöser Dialysedruck, Rezirkulation, Doppler-Ultraschall, Ultraschall-Verdünnungsmethodik und Zugangsblutfluss (überprüft in [39]). Eine Transplantatstenose kann auch durch eine aggressive klinische Überwachung vorhergesagt werden (auf der Suche nach Abnahmen von Kt/V, verlängerten Blutungen an den Stellen der Transplantatnadel und Anomalien bei der Inspektion und Auskultation des Transplantats [1, 40]. Eine Reihe von Beobachtungsstudien berichtete über erhebliche (50–60 %) Verringerungen der Häufigkeit von Transplantatthrombosen unter Verwendung einer Vielzahl von Überwachungsmethoden [40–43]; keiner hat dieses Problem beseitigt. Vier randomisierte Studien zur Bewertung der Wirksamkeit der Zugangsüberwachung auf Transplantatergebnisse haben festgestellt, dass die Überwachung ein hervorragendes Instrument zur Identifizierung hämodynamisch signifikanter Transplantatstenosen ist. Die höhere Häufigkeit präventiver Angioplastie in der Überwachungsgruppe schien jedoch nicht zu einer Verringerung der Transplantatthrombose oder einer Verlängerung des Transplantatüberlebens zu führen [44-47]. Diese Diskrepanz legt nahe, dass eine präventive Angioplastie möglicherweise nicht wirksam ist, um eine anhaltende Verbesserung der stenotischen Läsion zu erzielen. Das Einsetzen eines Stents kann die Haltbarkeit der Transplantat-Angioplastie verbessern und die Variabilität zwischen Operateuren bei der Transplantat-Durchgängigkeit nach radiologischen Eingriffen verringern. Daher ist es möglich, dass eine häufigere Verwendung von Stents den Wert der Transplantatüberwachung erhöhen könnte.

Die Transplantatstenose tritt als Folge einer aggressiven myointimalen Hyperplasie auf, die am häufigsten an der venösen Anastomose auftritt [48]. Eine aus der Angioplastie resultierende Gefäßverletzung kann den Prozess der myointimalen Hyperplasie tatsächlich beschleunigen und dadurch zu einer frühen Restenose führen [49]. Endoluminale Stents können durch Bildung eines starren Gerüsts an der venösen Anastomose das Vordringen des Bereichs der myointimalen Hyperplasie in das Gefäßlumen verlangsamen und dadurch das Ausmaß der wiederkehrenden Stenose begrenzen. Daher kann die Verwendung von Stents nützlich sein, um einer Restenose nach einer Angioplastie vorzubeugen. Die Stent-Platzierung wurde zur Behandlung von Transplantaten versucht, bei denen die Angioplastie zu einem suboptimalen technischen Erfolg führt oder wenn die Stenose schnell wiederkehrt. Eine Reihe kleinerer Serien berichtete über die Ergebnisse der Stent-Platzierung für den Gefäßzugang bei refraktärer Stenose [50-56]. Leider litten diese Studien unter mehreren methodischen Einschränkungen, einschließlich retrospektiver Datenerhebung, Fehlen einer geeigneten Kontrollgruppe, Kombinieren von durchgängigen und thrombosierten Transplantaten, Kombinieren von Stents, die an einer Vielzahl von stenotischen Stellen platziert wurden, und Kombinieren von Transplantaten mit Fisteln.

Eine kleine, randomisierte Studie, die Stents mit konventioneller Angioplastie vergleicht, fand keinen Unterschied in der primären Transplantatoffenheit nach dem Eingriff [54]. Diese Studie umfasste jedoch eine Mischung aus geronnenen Transplantaten und durchgängigen Transplantaten, und die stenotischen Läsionen befanden sich an einer Vielzahl von Stellen, was die Interpretation der Ergebnisse einschränkte. Eine kürzlich durchgeführte, unkontrollierte Studie berichtete über die Ergebnisse von geronnenen Transplantaten, die einer Thrombektomie sowie einer Stent-Platzierung an der venösen Anastomose unterzogen wurden [50]. In dieser homogeneren Gruppe von Transplantaten betrug die primäre Transplantatoffenheit 63 % nach 6 Monaten. Obwohl es keine passende Kontrollgruppe gab, die nur mit Angioplastie behandelt wurde, war die Überlebensrate des nicht unterstützten Transplantats weit besser als in mehreren Serien berichtet (11 bis 34 % nach 6 Monaten)[10, 57-61]

FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN

Design: Dies wird eine offene, prospektive, randomisierte klinische Studie sein, die die Ergebnisse von thrombosierten AV-Transplantaten vergleicht, die mit mechanischer Thrombektomie und Angioplastie (aktueller Behandlungsstandard) behandelt wurden, im Vergleich zum Stenteinsatz nach mechanischer Thrombektomie und Angioplastie.

Probanden: Die Probanden für diese Studie werden aus der nephrologischen Praxis der University of Alabama in Birmingham (UAB) rekrutiert. UAB versorgt rund 500 Hämodialysepatienten unter der Aufsicht von 12 Vollzeit-Nephrologen. Wir führen in unserer Einrichtung jährlich durchschnittlich 150 Transplantat-Thrombektomie-Eingriffe durch.

Methoden:

Screening: Nach Erhalt der Einverständniserklärung wird die Krankenakte auf Einschluss- und Ausschlusskriterien überprüft. Das Subjekt wird vor dem Eingriff einer Screening-Bewertung unterzogen, einschließlich einer Anamnese und einer körperlichen Untersuchung.

Randomisierung: Alle Probanden mit einem kürzlichen thrombosierten AV-Transplantat, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen und der Teilnahme an der Studie zustimmen, werden entweder dem Angioplastie-Arm oder dem Angioplastie-plus-Stent-Einsatz-Arm randomisiert. Die Patienten werden in die interventionelle Abteilung der Abteilung für interventionelle Radiologie gebracht. Die Randomisierung erfolgt erst, nachdem sichergestellt wurde, dass der Transplantatfluss wiederhergestellt wurde und dass an der venösen Anastomose eine > 50 %ige Stenose vorliegt. Die Randomisierung erfolgt durch Entsiegeln eines fortlaufend nummerierten undurchsichtigen Umschlags, der die Randomisierungszuteilung für dieses Subjekt enthält.

Angioplastie-Arm: Diese Patienten werden dem Standardbehandlungsprotokoll unterzogen: mechanische Thrombektomie plus Angioplastie der Stenose an der venösen Anastomose.

Stenteinsatzarm: Diese Patienten werden dem gleichen Protokoll unterzogen wie der Angioplastiearm, aber am Ende wird ein bedeckter Stent (Wallgraft) an der stenotischen Läsion der venösen Anastomose eingesetzt.

Verfahren:

Angioplastie-Arm: Alle Patienten, bei denen ein thrombosiertes Transplantat diagnostiziert wurde, werden innerhalb von 48 Stunden nach der Diagnose einer mechanischen Thrombektomie in Verbindung mit einer Angioplastie der zugrunde liegenden stenotischen Läsion unterzogen. Der Zugang zu den Transplantaten erfolgt anfänglich mit einer einzelnen Nadel am arteriellen Schenkel des Transplantats. Ein Gleitdraht wird bis zu den zentralen Gefäßen geführt und die Nadel gegen eine 6-French-Katheterhülle ausgetauscht. Die mechanische Thrombektomie wird mit einem Trerotola-Gerät erreicht. Eine zweite 6-French-Schleuse wird im venösen Schenkel des Transplantats platziert und ein Gleitdraht in den arteriellen Kreislauf eingeführt. Ein Fogarty-Ballon wird durch den Draht hinter die arterielle Anastomose geführt und zurückgezogen, um das Gerinnsel zu entfernen. Ein anterogrades und retrogrades Angiogramm des Transplantats wird durchgeführt, um die Durchgängigkeit zu beurteilen und die stenotischen Läsionen zu sehen und einzustufen. Läsionen an der venösen Anastomose mit mindestens 50 % Stenose gelten als hämodynamisch signifikant. Ein Angioplastie-Ballon wird platziert und auf der Höhe der stenotischen Stelle aufgeblasen.

Stent-Arm: Das Verfahren ist identisch mit dem im Angioplastie-Arm. Nachdem die stenotische Läsion jedoch angioplastiert wurde, wird der geeignete Bard Fluency-cPTFE-verkapselte Nitinol-Stent eingesetzt.

Alle Patienten erhalten während des Eingriffs 3000 bis 4000 Einheiten Heparin.

Alle Patienten erhalten eine bewusste Sedierung mit Fentanyl und Versed, es sei denn, sie sind allergisch gegen eines der beiden

In beiden randomisierten Gruppen wird ein abschließendes Angiogramm des Transplantats durchgeführt und die Reststenose an der Stelle der Angioplastie quantifiziert. Darüber hinaus werden nach Abschluss des Eingriffs der Intragraft- und der systemische Blutdruck gemessen. Diese Drücke werden direkt über einen Einweg-Druckaufnehmer gemessen. Das Verhältnis von Transplantatdruck zu systemischem systolischem Druck wird berechnet. Dieses Verhältnis hat sich bereits früher als prädiktiv für die spätere Durchgängigkeit des primären Transplantats erwiesen [1, 10].

Nachfolgender Eingriff für beide Arme: Nachfolgende Transplantat-Eingriffe werden unabhängig vom Studieneingriff durch das klinische Urteil des Nephrologen des Patienten festgelegt. Ein derartiger Eingriff kann eine mechanische Thrombektomie mit Angioplastie beinhalten, wenn das Transplantat erneut thrombosiert; Überweisung zum diagnostischen Fistulogramm mit möglicher Angioplastie bei klinischem Verdacht auf Transplantatstenose; chirurgische Revision, wenn das Transplantat eine Stenose aufweist, die einer radiologischen Intervention nicht zugänglich ist; und Platzierung eines Dialysekatheters, wenn die Durchgängigkeit des Transplantats nicht wiederhergestellt werden kann. All diese Ereignisse werden prospektiv verfolgt. Die Vollständigkeit der Informationen über nachfolgende Zugangseingriffe wird durch eine Gegenprüfung mit der prospektiven, computergestützten Zugangsdatenbank der Abteilung für Nephrologie optimiert, die von unseren Zugangskoordinatoren gepflegt wird [40].

Endpunkte. Der primäre Endpunkt ist die primäre Durchgängigkeit des Transplantats (Zeit von der anfänglichen Thrombektomie bis zum nächsten Transplantateingriff (Angioplastie, Thrombektomie oder chirurgische Revision).

Die sekundären Endpunkte sind:

1. Sekundäre Durchgängigkeit (Zeit von der Thrombektomie bis zum dauerhaften Transplantatversagen, unabhängig von der Anzahl der nachfolgenden Rettungsverfahren)
2. Gesamtkosten für Zugangsverfahren und Zugangskomplikationen pro Jahr der Nachsorge.

Nachbeobachtungszeitraum: Die Probanden werden für einen Zeitraum von 2 Jahren ab dem Datum der Randomisierung nachbeobachtet. Es werden prospektive Daten zu (1) allen nachfolgenden Zugangsverfahren (Angioplastie, Thrombektomie, chirurgische Revision oder Platzierung eines Dialysekatheters), (2) allen Krankenhausaufenthalten im Zusammenhang mit einem Zugang (aufgrund einer Zugangskomplikation oder Krankenhausaufenthalte ohne Zugang in die ein Zugangsverfahren durchgeführt wird) und (3) alle zugangsbedingten Komplikationen, z. B. katheterbedingte Bakteriämie oder metastasierende Infektionen.

Statistische Analyse:

Stichprobengröße: Leistungsberechnungen wurden von der Statistikerin (Jill Barker, Ph.D.) auf der Grundlage unserer vorläufigen Daten aus dem Ergebnis thrombosierter Transplantate bei UAB durchgeführt. Die geschätzte Stichprobe von 130 Patienten, die gleichmäßig auf die beiden Gruppen verteilt waren, reichte aus, um eine Verdreifachung der medianen Transplantatüberlebenszeit von 1 Monat im Kontrollarm auf 3 Monate im Stentarm zu erkennen, unter Annahme einer exponentiellen Verteilung, 3 Jahre Ansammlung, 1 Jahr der Nachbeobachtung, zweiseitiges Signifikanzniveau von 0,05 und Power von 0,80.

Analyse: Die statistische Analyse erfolgt in Zusammenarbeit mit Jill Barker, Ph.D. (Berater). Baseline-Patientenmerkmale zwischen den beiden Gruppen werden je nach Bedarf durch ungepaarte Student-t-Tests oder Chi-Quadrat-Analyse verglichen. Die statistische Analyse wird auf der Grundlage der Behandlungsabsicht durchgeführt. Primäre und sekundäre Graft-Überlebenskurven werden nach der Kaplan-Meier-Methode erstellt. Die Unterschiede im Überleben des Transplantats zwischen den Gruppen werden durch einen Log-Rank-Test verglichen. Darüber hinaus wird der Zusammenhang zwischen den klinischen Ausgangsmerkmalen und dem Überleben des Transplantats durch univariate und multivariable Regressionsanalyse unter Verwendung des Cox-Proportional-Hazards-Modells analysiert. Die Kosten aller nachfolgenden zugangsbezogenen Verfahren, Krankenhausaufenthalte und Komplikationen werden anhand der Medicare-Erstattungssätze in Alabama ermittelt. Die Gesamtkosten der Zugangsversorgung zwischen den Gruppen werden durch ungepaarte Student-t-Tests verglichen.