Stent contro angioplastica per il trattamento di innesti AV trombizzati: risultati a lungo termine

IPOTESI

1. La pervietà primaria degli innesti dopo trombectomia e angioplastica è limitata dall'elevato tasso di restenosi.
2. Il posizionamento dello stent riduce la probabilità di restenosi nel sito della lesione stenotica, prolungando così la pervietà primaria dell'innesto dopo la trombectomia e diminuendo o ritardando la necessità di interventi futuri.
3. I risparmi sui costi derivanti dall'installazione dello stent (diminuzione delle successive procedure di accesso) superano il costo aggiuntivo dello stent stesso.

OBIETTIVI

1. Valutare se il posizionamento dello stent in innesti trombizzati con stenosi sottostante all'anastomosi venosa determina una pervietà dell'innesto primario più lunga, rispetto alla sola angioplastica.
2. Per determinare se il posizionamento dello stent in innesti trombizzati con stenosi sottostante all'anastomosi venosa riduce il costo successivo delle procedure di accesso in eccesso rispetto al costo dello stent.

Per raggiungere questi obiettivi, condurremo uno studio clinico randomizzato su pazienti in emodialisi indirizzati al trattamento di innesti AV trombizzati. I pazienti saranno randomizzati per essere trattati con trombectomia + posizionamento di stent o trombectomia + angioplastica. Gli esiti primari saranno la pervietà dell'innesto primario (non assistito). Gli esiti secondari saranno la pervietà secondaria (assistita) dell'innesto e il costo cumulativo di tutte le procedure, i ricoveri e le complicanze relativi all'accesso.

SIGNIFICATO E PRECEDENTI

La maggior parte dei pazienti con malattia renale allo stadio terminale viene sottoposta a emodialisi tre volte alla settimana per ottimizzare la sopravvivenza, ridurre al minimo le complicanze mediche e migliorare la qualità della vita. Un accesso vascolare affidabile è un requisito fondamentale per fornire un'adeguata emodialisi. L'accesso vascolare ideale dovrebbe essere facile da posizionare, pronto per l'uso non appena posizionato, erogare flussi sanguigni elevati a tempo indeterminato ed essere privo di complicazioni. Nessuno dei tipi esistenti di accessi vascolari raggiunge questo ideale. Tra i tre tipi di accesso vascolare attualmente disponibili, le fistole A-V sono superiori agli innesti A-V, che a loro volta sono superiori ai cateteri per dialisi. Riconoscendo i meriti relativi dei tipi di accesso vascolare, le linee guida NKF-DOQI raccomandano il posizionamento di fistole A-V nel 50% dei pazienti in emodialisi, innesti A-V nel 40% e cateteri per dialisi nel 10% [19]. L'attuale distribuzione effettiva degli accessi vascolari tra i pazienti in emodialisi prevalenti negli Stati Uniti è del 25-30% di fistole, del 45-50% di innesti e del 25% di cateteri per dialisi [20, 21]. Le procedure di accesso vascolare e le loro successive complicanze rappresentano una delle principali cause di morbilità, ospedalizzazione e costi per i pazienti in emodialisi cronica [22-26]. Oltre il 20% dei ricoveri nei pazienti in emodialisi negli Stati Uniti sono correlati all'accesso e il costo annuale della morbilità dell'accesso è vicino a $ 1 miliardo [25].

Gli innesti AV sono più inclini a stenosi e trombosi ricorrenti rispetto alle fistole e richiedono molteplici interventi radiologici o chirurgici per garantire la loro pervietà a lungo termine per la dialisi [26]. Un rapporto dell'UAB ha osservato che la prima procedura di salvataggio per mantenere la pervietà dell'innesto (trombectomia, angioplastica o revisione chirurgica) era necessaria nel 29% degli innesti a 3 mesi, nel 52% a 6 mesi, nel 77% a 12 mesi e nel 96% a 24 mesi [5]. La maggior parte degli innesti ha richiesto più interventi nel tempo per mantenere la loro pervietà per la dialisi. Una media di 1,22 interventi è stata necessaria per mantenere la pervietà dell'accesso per innesto/anno, incluse 0,51 trombectomie, 0,54 angioplastiche e 0,17 revisioni chirurgiche. La sopravvivenza secondaria dell'innesto (tempo dal posizionamento iniziale al fallimento permanente, indipendentemente dal numero di interventi) variava dal 59 all'87% a un anno e dal 50 al 73% a due anni [27-35]. Numerosi studi hanno esaminato l'associazione di fattori demografici e clinici con la sopravvivenza a lungo termine dell'innesto, ma non è emerso alcun predittore clinico coerente di scarso esito dell'innesto. Windus et al [27] hanno osservato una sopravvivenza del trapianto inferiore nei diabetici rispetto ai non diabetici. Al contrario, altri tre studi non hanno osservato differenze significative nella sopravvivenza del trapianto tra pazienti diabetici e non diabetici [5, 35, 36]. Diversi ricercatori hanno riportato una mancanza di associazione tra l'età o il sesso del paziente e la sopravvivenza a lungo termine del trapianto [5, 35-37]. Windus et al [27] hanno scoperto che l'età avanzata è predittiva di una minore sopravvivenza del trapianto nei non diabetici, ma non nei pazienti diabetici. La sopravvivenza dell'innesto è simile tra gli innesti della parte superiore del braccio e dell'avambraccio [5, 29]. Infine, l'ipoalbuminemia è stata associata a una minore sopravvivenza del trapianto AV in 2 rapporti [5, 36].

La principale causa di fallimento del trapianto è la trombosi dovuta alla stenosi sottostante dell'anastomosi venosa, della vena drenante o della vena centrale [10, 38]. Quando la stenosi non viene rilevata e corretta in modo tempestivo, gli innesti tipicamente trombosi. Gli innesti coagulati richiedono la trombectomia mediante radiologia o chirurgia, più comunemente in associazione con la correzione della stenosi sottostante. Se la pervietà dell'innesto non può essere ripristinata, diventa necessario costruire un accesso vascolare in un nuovo sito anastomotico. La pervietà dell'innesto senza intervento è notevolmente inferiore dopo la trombectomia rispetto all'angioplastica elettiva [10]. Un confronto dei risultati dell'innesto dopo interventi radiologici presso la nostra istituzione ha rilevato che la pervietà primaria (non assistita) era solo del 30% a 3 mesi per innesti coagulati, rispetto al 71% per innesti pervi sottoposti ad angioplastica elettiva [10]. Non sorprendentemente, la sopravvivenza dell'innesto era peggiore se c'era una stenosi residua dopo l'angioplastica. Tuttavia, anche nel sottogruppo di pazienti senza stenosi residua dopo l'intervento, la pervietà primaria a 3 mesi era ancora inferiore negli innesti coagulati rispetto agli innesti pervi sottoposti ad angioplastica elettiva (sopravvivenza mediana, 2,5 vs 6,9 mesi).

Poiché la pervietà dell'innesto è molto peggiore dopo la trombectomia che dopo l'angioplastica elettiva, lo stato attuale della gestione clinica dell'accesso prevede un programma di sorveglianza in corso per monitorare l'evidenza di stenosi dell'innesto emodinamicamente significativa e il rinvio di tali pazienti all'angioplastica elettiva o alla revisione chirurgica. La logica di questo approccio è che la correzione della stenosi dell'innesto in modo tempestivo ridurrà il rischio di trombosi dell'innesto e prolungherà la sopravvivenza dell'innesto [19]. Una ricerca clinica sostanziale è stata diretta alla valutazione dei valori predittivi di numerosi test di screening non invasivi per identificare stenosi emodinamicamente significative del trapianto, in modo che i pazienti possano essere indirizzati all'angioplastica o alla revisione chirurgica prima che il trapianto abbia la possibilità di coagularsi. Questi metodi di sorveglianza hanno incluso: pressioni venose dinamiche della dialisi, pressioni venose statiche della dialisi, ricircolo, ecografia Doppler, metodologia di diluizione degli ultrasuoni e accesso al flusso sanguigno (rivisto in [39]). La stenosi dell'innesto può anche essere predetta da un monitoraggio clinico aggressivo (ricerca di diminuzioni di Kt/V, sanguinamento prolungato nei siti dell'ago dell'innesto e anomalie dell'ispezione e dell'auscultazione dell'innesto [1, 40]. Numerosi studi osservazionali hanno riportato riduzioni sostanziali (50-60%) nella frequenza della trombosi del trapianto utilizzando una varietà di metodi di sorveglianza [40-43]; nessuno ha eliminato questo problema. Quattro studi randomizzati che valutano l'efficacia della sorveglianza dell'accesso sugli esiti del trapianto hanno scoperto che la sorveglianza è uno strumento eccellente per identificare la stenosi del trapianto emodinamicamente significativa. Tuttavia, la maggiore frequenza di angioplastica preventiva nel gruppo di sorveglianza non sembra tradursi in una riduzione della trombosi del trapianto o nel prolungamento della sopravvivenza del trapianto [44-47]. Questa discrepanza suggerisce che l'angioplastica preventiva potrebbe non essere efficace nel produrre un miglioramento duraturo della lesione stenotica. Il posizionamento dello stent può migliorare la durata dell'angioplastica dell'innesto e diminuire la variabilità tra gli operatori nella pervietà dell'innesto a seguito di interventi radiologici. Pertanto, è possibile che un uso più frequente di stent possa aumentare il valore della sorveglianza dell'innesto.

La stenosi del trapianto si verifica come conseguenza dell'iperplasia miointimale aggressiva, che si verifica più comunemente a livello dell'anastomosi venosa [48]. La lesione vascolare risultante dall'angioplastica può effettivamente accelerare il processo di iperplasia miointimale, determinando così una restenosi precoce [49]. Gli stent endoluminali, formando un'impalcatura rigida all'anastomosi venosa, possono rallentare l'invasione dell'area di iperplasia miointimale nel lume vascolare, limitando così l'entità della stenosi ricorrente. Pertanto, l'uso di stent può essere utile nella prevenzione della restenosi dopo l'angioplastica. Il posizionamento di stent è stato tentato per il trattamento di innesti in cui l'angioplastica si traduce in un successo tecnico non ottimale o se la stenosi si ripresenta rapidamente. Un certo numero di piccole serie ha riportato i risultati del posizionamento di stent per l'accesso vascolare con stenosi refrattaria [50-56]. Sfortunatamente, questi studi hanno sofferto di diverse limitazioni metodologiche, tra cui la raccolta di dati retrospettivi, l'assenza di un gruppo di controllo adatto, la combinazione di innesti pervi e trombizzati, la combinazione di stent posizionati in una varietà di siti stenotici e la combinazione di innesti con fistole.

Un piccolo studio randomizzato che ha confrontato gli stent con l'angioplastica convenzionale non ha riscontrato differenze nella pervietà primaria dell'innesto dopo l'intervento [54]. Tuttavia, questo studio ha arruolato una combinazione di innesti coagulati e innesti pervi, e le lesioni stenotiche erano in una varietà di posizioni, limitando l'interpretazione dei risultati. Un recente studio non controllato ha riportato gli esiti di innesti coagulati sottoposti a trombectomia, nonché il posizionamento di stent nell'anastomosi venosa [50]. In questo gruppo più omogeneo di innesti, la pervietà primaria dell'innesto era del 63% a 6 mesi. Sebbene non esistesse un gruppo di controllo corrispondente trattato con la sola angioplastica, la sopravvivenza del trapianto non assistito era di gran lunga superiore a quella riportata in diverse casistiche (dall'11 al 34% a 6 mesi)[10, 57-61]

DISEGNO E METODI DELLA RICERCA

Design: Questo sarà uno studio clinico in aperto, prospettico, randomizzato che confronta i risultati di innesti AV trombizzati trattati con trombectomia meccanica e angioplastica (attuale standard di cura), rispetto al posizionamento dello stent dopo trombectomia meccanica e angioplastica.

Soggetti: i soggetti per questo studio saranno reclutati dalla pratica di nefrologia dell'Università dell'Alabama a Birmingham (UAB). UAB fornisce assistenza medica a circa 500 pazienti in emodialisi, sotto la supervisione di 12 nefrologi a tempo pieno. Eseguiamo in media 150 procedure di trombectomia dell'innesto all'anno presso il nostro istituto.

Metodi:

Screening: dopo aver ottenuto il consenso informato, la cartella clinica verrà rivista per i criteri di inclusione ed esclusione. Il soggetto sarà sottoposto a una valutazione di screening che includa una storia e fisica prima dell'intervento.

Randomizzazione: tutti i soggetti con un recente innesto AV trombizzato che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione e acconsentono alla partecipazione allo studio saranno randomizzati al braccio dell'angioplastica o al braccio dell'angioplastica più il posizionamento dello stent. I pazienti saranno portati nella suite interventistica nel dipartimento di radiologia interventistica. La randomizzazione avverrà solo dopo aver accertato che il flusso dell'innesto è stato ripristinato e che vi è una stenosi >50% all'anastomosi venosa. La randomizzazione verrà eseguita aprendo una busta opaca numerata in sequenza che contiene l'allocazione di randomizzazione per quel soggetto.

Braccio di angioplastica: questi pazienti saranno sottoposti al protocollo standard di cura: trombectomia meccanica più angioplastica della stenosi all'anastomosi venosa.

Braccio di posizionamento dello stent: questi pazienti saranno sottoposti allo stesso protocollo del braccio di angioplastica, ma alla fine verrà distribuito uno stent coperto (wallgraft) sulla lesione stenotica dell'anastomosi venosa.

Procedure:

Braccio di angioplastica: tutti i pazienti con diagnosi di innesto trombizzato saranno sottoposti a trombectomia meccanica entro 48 ore dalla diagnosi insieme all'angioplastica della lesione stenotica sottostante. Inizialmente si accede agli innesti con un singolo ago all'arto arterioso dell'innesto. Un filo di scorrimento viene passato ai vasi centrali e l'ago viene sostituito con una guaina di catetere 6-French. La trombectomia meccanica si ottiene con un dispositivo Trerotola. Una seconda guaina 6-French viene posizionata nel ramo venoso dell'innesto e un filo scorrevole viene fatto passare nella circolazione arteriosa. Un palloncino di Fogarty viene fatto passare attraverso il filo oltre l'anastomosi arteriosa e tirato indietro per rimuovere il coagulo. Viene eseguita un'angiografia anterograda e retrograda dell'innesto per valutare la pervietà e per osservare e classificare le lesioni stenotiche. Le lesioni all'anastomosi venosa con almeno il 50% di stenosi sono considerate emodinamicamente significative. Un palloncino per angioplastica viene posizionato e gonfiato a livello del sito stenotico.

Braccio dello stent: la procedura sarà identica a quella seguita nel braccio dell'angioplastica. Tuttavia, dopo che la lesione stenotica è stata angioplastica, verrà distribuito lo stent in nitinol incapsulato Bard Fluency-cPTFE appropriato.

Tutti i pazienti riceveranno da 3000 a 4000 unità di eparina durante la procedura.

Tutti i pazienti ricevono sedazione cosciente con Fentanyl e Versed, a meno che non siano allergici a uno dei due

In entrambi i gruppi randomizzati verrà eseguito un angiogramma finale dell'innesto e quantificata la stenosi residua nel sito dell'angioplastica. Inoltre, al completamento dell'intervento, verranno misurate le pressioni arteriose intra-trapianto e sistemiche. Queste pressioni saranno misurate direttamente attraverso un trasduttore di pressione monouso. Verrà calcolato il rapporto tra graft e pressione sistolica sistemica. Questo rapporto è stato precedentemente dimostrato essere predittivo della successiva pervietà dell'innesto primario [1, 10].

Intervento successivo per entrambi i bracci: i successivi interventi di innesto saranno determinati dal giudizio clinico dei nefrologi del paziente, indipendentemente dall'intervento dello studio. Tale intervento può includere la trombectomia meccanica con angioplastica se l'innesto si ritrombosi; invio per fistulogramma diagnostico con possibile angioplastica se vi è sospetto clinico o stenosi del graft; revisione chirurgica se l'innesto presenta una stenosi non suscettibile di intervento radiologico; e posizionamento di un catetere per dialisi se la pervietà dell'innesto non può essere ripristinata. Tutti questi eventi saranno monitorati in modo prospettico. La completezza delle informazioni sui successivi interventi di accesso sarà ottimizzata da un controllo incrociato con il database di accesso prospettico, informatizzato, della Divisione di Nefrologia gestito dai nostri coordinatori di accesso [40].

Endpoint. L'endpoint primario sarà la pervietà primaria dell'innesto (tempo dalla trombectomia iniziale al successivo intervento di innesto (angioplastica, trombectomia o revisione chirurgica).

Gli endpoint secondari sono:

1. Pervietà secondaria, (tempo dalla trombectomia al fallimento permanente dell'innesto, indipendentemente dal numero di successive procedure di salvataggio)
2. Costo totale delle procedure di accesso e complicanze di accesso per anno di follow-up.

Periodo di follow-up: i soggetti saranno seguiti per un periodo di 2 anni dalla data di randomizzazione. Verranno raccolti dati prospettici su (1) tutte le successive procedure di accesso (angioplastica, trombectomia, revisione chirurgica o posizionamento del catetere per dialisi), (2) tutti i ricoveri correlati all'accesso (quelli dovuti a una complicazione dell'accesso o i ricoveri non correlati all'accesso in in cui viene eseguita una procedura di accesso) e (3) tutte le complicanze correlate all'accesso, ad es. batteriemia correlata al catetere o infezioni metastatiche.

Analisi statistica:

Dimensione del campione: i calcoli di potenza sono stati eseguiti dallo statistico (Jill Barker, Ph.D.) sulla base dei nostri dati preliminari dall'esito degli innesti trombizzati presso l'UAB. Il campione stimato di 130 pazienti, equamente suddiviso tra i due gruppi, è stato sufficiente a rilevare una triplicazione della sopravvivenza mediana dell'innesto da 1 mese nel braccio di controllo a 3 mesi nel braccio con stent, assumendo una distribuzione esponenziale, 3 anni di accrual, 1 anno di follow-up, livello di significatività bilaterale di 0,05 e potenza di 0,80.

Analisi: l'analisi statistica sarà effettuata in collaborazione con Jill Barker, Ph.D. (Consulente). Le caratteristiche basali del paziente tra i 2 gruppi saranno confrontate mediante test t di Student non appaiati o analisi chi-quadrato, a seconda dei casi. L'analisi statistica sarà eseguita su base intent-to-treat. Le curve di sopravvivenza dell'innesto primario e secondario saranno generate con il metodo Kaplan-Meier. Le differenze nella sopravvivenza dell'innesto tra i gruppi saranno confrontate con il log rank test. Inoltre, l'associazione tra le caratteristiche cliniche di base e la sopravvivenza dell'innesto sarà analizzata mediante analisi di regressione univariata e multivariata utilizzando il modello dei rischi proporzionali di Cox. I costi di tutte le successive procedure, ospedalizzazioni e complicazioni relative all'accesso saranno determinati utilizzando le tariffe di rimborso Medicare in Alabama. Il costo totale dell'accesso all'assistenza tra i gruppi sarà confrontato con i t-test degli studenti non appaiati.