Stent a angioplastyka w leczeniu zakrzepowych przeszczepów AV: długoterminowe wyniki

HIPOTEZY

1. Pierwotna drożność przeszczepów po trombektomii i angioplastyce jest ograniczona przez wysoki odsetek restenoz.
2. Założenie stentu zmniejsza prawdopodobieństwo ponownego zwężenia w miejscu zmiany zwężenia, przedłużając w ten sposób drożność pierwotnego protezy po trombektomii i zmniejszając lub opóźniając potrzebę przyszłych interwencji.
3. Oszczędności wynikające z rozmieszczenia stentu (zmniejszenie liczby kolejnych procedur dostępu) przewyższają dodatkowy koszt samego stentu.

CELUJE

1. Ocena, czy umieszczenie stentu w przeszczepach zakrzepowych ze zwężeniem zespolenia żylnego powoduje dłuższą drożność pierwotnego przeszczepu w porównaniu z samą angioplastyką.
2. Określenie, czy umieszczenie stentu w przeszczepach zakrzepowych ze zwężeniem zespolenia żylnego zmniejsza późniejszy koszt procedur dostępu w większym stopniu niż koszt stentu.

Aby osiągnąć te cele, przeprowadzimy randomizowane badanie kliniczne pacjentów poddawanych hemodializie, którzy są kierowani na leczenie zakrzepowych przeszczepów AV. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do leczenia za pomocą trombektomii + implantacji stentu lub trombektomii + angioplastyki. Głównymi wynikami będą pierwotna (niewspomagana) drożność przeszczepu. Drugorzędnymi wynikami będą wtórna (wspomagana) drożność przeszczepu i skumulowany koszt wszystkich procedur związanych z dostępem, hospitalizacji i powikłań.

ZNACZENIE I TŁO

Większość pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawana jest hemodializie trzy razy w tygodniu, aby zoptymalizować przeżycie, zminimalizować komplikacje medyczne i poprawić jakość życia. Niezawodny dostęp naczyniowy jest krytycznym warunkiem zapewnienia odpowiedniej hemodializy. Idealny dostęp naczyniowy byłby łatwy do umieszczenia, gotowy do użycia zaraz po założeniu, zapewniałby wysoki przepływ krwi przez czas nieokreślony i byłby wolny od powikłań. Żaden z istniejących typów dostępu naczyniowego nie osiąga tego ideału. Spośród trzech dostępnych obecnie rodzajów dostępu naczyniowego, przetoki AV są lepsze od przeszczepów AV, które z kolei są lepsze od cewników dializacyjnych. Uznając względne zalety typów dostępu naczyniowego, wytyczne NKF-DOQI zalecają umieszczanie przetok AV u 50% pacjentów hemodializowanych, pomosty AV u 40%, a cewniki dializacyjne u 10% [19]. Aktualny rozkład dostępów naczyniowych wśród pacjentów hemodializowanych w Stanach Zjednoczonych to 25-30% przetok, 45-50% przeszczepów i 25% cewników dializacyjnych [20, 21]. Procedury dostępu naczyniowego i ich późniejsze powikłania stanowią główną przyczynę chorobowości, hospitalizacji i kosztów dla pacjentów przewlekle hemodializowanych [22-26]. Ponad 20% hospitalizacji pacjentów hemodializowanych w Stanach Zjednoczonych jest związanych z dostępem, a roczny koszt zachorowalności związany z dostępem wynosi blisko 1 miliard dolarów [25].

Przeszczepy AV są bardziej podatne na nawracające zwężenia i zakrzepy niż przetoki i wymagają wielu interwencji radiologicznych lub chirurgicznych, aby zapewnić ich długoterminową drożność do dializy [26]. W raporcie UAB zaobserwowano, że pierwsza procedura ratunkowa w celu utrzymania drożności przeszczepu (trombektomia, angioplastyka lub rewizja chirurgiczna) była wymagana w przypadku 29% przeszczepów po 3 miesiącach, 52% po 6 miesiącach, 77% po 12 miesiącach i 96% po 24 miesiące [5]. Większość przeszczepów wymagała wielokrotnych interwencji w czasie, aby utrzymać ich drożność do dializy. Średnio 1,22 interwencji było wymaganych do utrzymania drożności dostępu na rok przeszczepu, w tym 0,51 trombektomii, 0,54 angioplastyki i 0,17 rewizji chirurgicznych. Przeżycie wtórnego przeszczepu (czas od pierwszego założenia do trwałego niepowodzenia, niezależnie od liczby interwencji) waha się od 59 do 87% po roku i od 50 do 73% po dwóch latach [27-35]. W wielu badaniach zbadano związek czynników demograficznych i klinicznych z długoterminowym przeżyciem przeszczepu, ale nie pojawił się żaden spójny kliniczny predyktor złego wyniku przeszczepu. Windus i wsp. [27] zaobserwowali niższą przeżywalność przeszczepu u chorych na cukrzycę w porównaniu z osobami bez cukrzycy. Natomiast w trzech innych badaniach nie zaobserwowano istotnej różnicy w przeżywalności przeszczepu między pacjentami z cukrzycą i bez cukrzycy [5, 35, 36]. Kilku badaczy zgłosiło brak związku między wiekiem lub płcią pacjentów a długoterminowym przeżyciem przeszczepu [5, 35-37]. Windus i wsp. [27] stwierdzili, że starszy wiek przewidywał mniejsze przeżycie przeszczepu u osób bez cukrzycy, ale nie u pacjentów z cukrzycą. Przeżywalność przeszczepu jest podobna w przypadku przeszczepów ramienia i przedramienia [5, 29]. Wreszcie w 2 doniesieniach hipoalbuminemia była związana z krótszym przeżyciem przeszczepu AV [5, 36].

Główną przyczyną niepowodzenia przeszczepu jest zakrzepica spowodowana zwężeniem zespolenia żylnego, żyły drenażowej lub żyły centralnej [10, 38]. Gdy zwężenie nie zostanie wykryte i skorygowane w odpowiednim czasie, przeszczepy zwykle ulegają zakrzepicy. Zakrzepłe przeszczepy wymagają trombektomii za pomocą radiologii lub chirurgii, najczęściej w połączeniu z korektą podstawowego zwężenia. W przypadku braku możliwości przywrócenia drożności protezy konieczne staje się wykonanie dostępu naczyniowego w nowym miejscu zespolenia. Drożność protezy bez interwencji jest znacznie mniejsza po trombektomii niż po planowej angioplastyce [10]. Porównanie wyników przeszczepów po interwencjach radiologicznych w naszej instytucji wykazało, że pierwotna (niewspomagana) drożność wynosiła tylko 30% po 3 miesiącach w przypadku skrzepniętych przeszczepów, w porównaniu z 71% w przypadku przeszczepów patentowych poddawanych planowej angioplastyce [10]. Nic dziwnego, że przeżycie przeszczepu było gorsze, jeśli po angioplastyce występowało resztkowe zwężenie. Jednak nawet w podgrupie pacjentów bez resztkowego zwężenia po interwencji pierwotna 3-miesięczna drożność była nadal niższa w skrzepniętych przeszczepach, w porównaniu z przeszczepami patentowymi poddawanymi planowej angioplastyce (mediana przeżycia, 2,5 vs 6,9 miesiąca).

Ponieważ drożność pomostu jest znacznie gorsza po trombektomii niż po planowej angioplastyce, obecny stan zarządzania dostępami klinicznymi obejmuje stały program nadzoru w celu monitorowania objawów hemodynamicznie istotnego zwężenia pomostu i kierowania takich pacjentów na planową angioplastykę lub rewizję chirurgiczną. Uzasadnieniem takiego podejścia jest to, że korekta zwężenia przeszczepu w odpowiednim czasie zmniejszy ryzyko zakrzepicy przeszczepu i przedłuży jego żywotność [19]. Zasadnicze badania kliniczne ukierunkowano na ocenę wartości predykcyjnych kilku nieinwazyjnych testów przesiewowych w celu identyfikacji istotnego hemodynamicznie zwężenia przeszczepu, tak aby pacjentów można było skierować na angioplastykę lub rewizję chirurgiczną, zanim przeszczep będzie miał szansę skrzepnąć. Te metody nadzoru obejmowały: dynamiczne ciśnienie żylne dializy, statyczne ciśnienie żylne dializy, recyrkulację, ultrasonografię Dopplera, metodologię rozcieńczania ultradźwięków i przepływ krwi z dostępu (przegląd w [39]). Zwężenie przeszczepu można również przewidzieć na podstawie agresywnego monitorowania klinicznego (poszukiwanie spadków Kt/V, przedłużonego krwawienia w miejscach wkłucia przeszczepu oraz nieprawidłowości w badaniu i osłuchiwaniu przeszczepu [1, 40]. Szereg badań obserwacyjnych wykazało znaczne (50-60%) zmniejszenie częstości zakrzepicy przeszczepu przy użyciu różnych metod nadzoru [40-43]; żaden nie wyeliminował tego problemu. W czterech randomizowanych badaniach oceniających skuteczność nadzoru dostępu w odniesieniu do wyników przeszczepu stwierdzono, że nadzór jest doskonałym narzędziem do identyfikacji istotnego hemodynamicznie zwężenia przeszczepu. Jednak wydaje się, że większa częstość prewencyjnej angioplastyki w grupie objętej obserwacją nie przekłada się na zmniejszenie zakrzepicy przeszczepu ani wydłużenie czasu przeżycia przeszczepu [44-47]. Ta rozbieżność sugeruje, że zapobiegawcza angioplastyka może nie być skuteczna w uzyskaniu trwałej poprawy zwężenia. Rozmieszczenie stentu może poprawić trwałość angioplastyki protezy i zmniejszyć różnice między operatorami w drożności protezy po interwencjach radiologicznych. W związku z tym możliwe jest, że częstsze stosowanie stentów może zwiększyć wartość nadzoru nad przeszczepem.

Zwężenie przeszczepu występuje w następstwie agresywnego rozrostu błony wewnętrznej mięśnia sercowego, który występuje najczęściej w miejscu zespolenia żylnego [48]. Uszkodzenie naczyń w wyniku angioplastyki może wręcz przyspieszyć proces rozrostu błony wewnętrznej mięśnia sercowego, prowadząc w ten sposób do wczesnego ponownego zwężenia [49]. Stenty wewnątrznaczyniowe, tworząc sztywne rusztowanie w zespoleniu żylnym, mogą spowolnić wkraczanie obszaru przerostu błony wewnętrznej mięśnia sercowego do światła naczynia, ograniczając w ten sposób wielkość nawracających zwężeń. Tak więc zastosowanie stentów może być użyteczne w zapobieganiu restenozie po angioplastyce. Podejmowano próby umieszczenia stentu w leczeniu przeszczepów, w przypadku których angioplastyka zakończyła się nieoptymalnym sukcesem technicznym lub w przypadku szybkiego nawrotu zwężenia. W kilku małych seriach opisano wyniki umieszczenia stentu w dostępie naczyniowym z opornym na leczenie zwężeniem [50-56]. Niestety, badania te miały kilka ograniczeń metodologicznych, w tym gromadzenie danych retrospektywnych, brak odpowiedniej grupy kontrolnej, łączenie przeszczepów drożnych i zakrzepowych, łączenie stentów umieszczonych w różnych miejscach zwężenia oraz łączenie przeszczepów z przetokami.

Niewielkie, randomizowane badanie porównujące stenty z konwencjonalną angioplastyką nie wykazało różnic w pierwotnej drożności protezy po interwencji [54]. Jednak do tego badania włączono mieszaninę skrzepniętych przeszczepów i przeszczepów patentowych, a zmiany zwężające znajdowały się w różnych lokalizacjach, co ogranicza interpretację wyników. W niedawnym, niekontrolowanym badaniu opisano wyniki trombektomii skrzepniętych przeszczepów, a także implantacji stentu w zespoleniu żylnym [50]. W tej bardziej jednorodnej grupie przeszczepów drożność pierwotnego przeszczepu wynosiła 63% po 6 miesiącach. Chociaż nie było dopasowanej grupy kontrolnej leczonej samą angioplastyką, przeżycie przeszczepu bez pomocy było znacznie lepsze niż w kilku seriach (11 do 34% po 6 miesiącach) [10, 57-61]

PROJEKT BADAŃ I METODY

Projekt: Będzie to otwarte, prospektywne, randomizowane badanie kliniczne porównujące wyniki zakrzepicy wszczepów AV leczonych mechaniczną trombektomią i angioplastyką (obecny standard leczenia) w porównaniu z implantacją stentu po mechanicznej trombektomii i angioplastyce.

Osoby badane: Osoby badane do tego badania będą rekrutowane z praktyki nefrologicznej Uniwersytetu Alabamy w Birmingham (UAB). UAB zapewnia opiekę medyczną dla około 500 pacjentów hemodializowanych, pod nadzorem 12 etatowych nefrologów. W naszej placówce wykonujemy średnio 150 zabiegów trombektomii przeszczepu rocznie.

Metody:

Badanie przesiewowe: Po uzyskaniu świadomej zgody karta kliniki zostanie sprawdzona pod kątem kryteriów włączenia i wyłączenia. Przed interwencją pacjent zostanie poddany ocenie przesiewowej, w tym wywiadowi i badaniu fizycznemu.

Randomizacja: Wszyscy pacjenci z niedawno przebytym zakrzepem pomostem AV, którzy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia oraz wyrażają zgodę na udział w badaniu, zostaną losowo przydzieleni do ramienia angioplastyki lub ramienia angioplastyki z implantacją stentu. Pacjenci będą kierowani do bloku zabiegowego w Oddziale Radiologii Interwencyjnej. Randomizacja nastąpi dopiero po upewnieniu się, że przepływ protezy został przywrócony i że występuje >50% zwężenie w miejscu zespolenia żylnego. Randomizacja zostanie osiągnięta poprzez rozpieczętowanie nieprzezroczystej koperty z kolejnymi numerami, która zawiera przydział randomizacji dla tego pacjenta.

Angioplastyka ramienia: Ci pacjenci zostaną poddani standardowemu protokołowi opieki: mechaniczna trombektomia plus angioplastyka zwężenia w zespoleniu żylnym.

Ramię zakładania stentu: Ci pacjenci zostaną poddani temu samemu protokołowi, co ramię angioplastyki, ale na koniec zakryty stent (przeszczep ściany) zostanie umieszczony w zwężonej zmianie zespolenia żylnego.

Procedury:

Angioplastyka ramienia: Wszyscy pacjenci, u których zdiagnozowano zakrzepicę pomostu, zostaną poddani mechanicznej trombektomii w ciągu 48 godzin od rozpoznania w połączeniu z angioplastyką leżącej u podłoża zmiany zwężenia. Wstępnie dostęp do protez uzyskuje się za pomocą pojedynczej igły w tętnicy odnogi protezy. Drut ślizgowy wprowadza się do naczyń centralnych, a igłę wymienia się na osłonę cewnika 6-francuskiego. Mechaniczną trombektomię wykonuje się za pomocą urządzenia Trerotola. Drugą koszulkę 6-francuską umieszcza się w ramieniu żylnym protezy, a drut ślizgowy wprowadza się do krążenia tętniczego. Balon Fogarty'ego wprowadza się przez drut poza zespolenie tętnicze i odciąga w celu usunięcia skrzepu. Wykonuje się angiografię przednią i wsteczną protezy w celu oceny drożności oraz oceny i oceny zwężeń. Zmiany w zespoleniu żylnym ze zwężeniem co najmniej 50% uważa się za istotne hemodynamicznie. Balon do angioplastyki umieszcza się i napełnia na poziomie miejsca zwężenia.

Ramię stentu: Procedura będzie identyczna jak w przypadku ramienia po angioplastyce. Jednak po angioplastyce zmiany zwężonej zostanie umieszczony odpowiedni stent z kapsułkowanego nitinolu Bard Fluency-cPTFE.

Podczas zabiegu wszyscy pacjenci otrzymają od 3000 do 4000 jednostek heparyny.

Wszyscy pacjenci otrzymują świadomą sedację za pomocą Fentanylu i Versed, chyba że są uczuleni na którykolwiek z nich

W obu randomizowanych grupach zostanie wykonany końcowy angiogram przeszczepu i określone ilościowo resztkowe zwężenie w miejscu angioplastyki. Ponadto po zakończeniu interwencji zostanie zmierzone ciśnienie krwi wewnątrzprzeszczepowe i systemowe. Ciśnienia te będą mierzone bezpośrednio przez jednorazowy przetwornik ciśnienia. Obliczony zostanie stosunek przeszczepu do ogólnoustrojowego ciśnienia skurczowego. Wcześniej wykazano, że ten stosunek pozwala przewidzieć późniejszą pierwotną drożność przeszczepu [1, 10].

Późniejsza interwencja dla obu ramion: Kolejne interwencje przeszczepu zostaną określone na podstawie klinicznej oceny nefrologów pacjenta, niezależnie od interwencji w ramach badania. Taka interwencja może obejmować mechaniczną trombektomię z angioplastyką w przypadku ponownej zakrzepicy przeszczepu; skierowanie na przetokę diagnostyczną z ewentualną angioplastyką w przypadku klinicznego podejrzenia zwężenia protezy; rewizja chirurgiczna, jeśli przeszczep ma zwężenie, które nie podlega interwencji radiologicznej; i umieszczenie cewnika dializacyjnego, jeśli nie można przywrócić drożności przeszczepu. Wszystkie te zdarzenia będą śledzone prospektywnie. Kompletność informacji o kolejnych interwencjach dostępu zostanie zoptymalizowana poprzez kontrolę krzyżową z prospektywną, skomputeryzowaną bazą danych Oddziału Nefrologii, prowadzoną przez naszych Koordynatorów Dostępu [40].

Punkty końcowe. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie pierwotna drożność pomostu (czas od początkowej trombektomii do następnej interwencji pomostu (angioplastyki, trombektomii lub rewizji chirurgicznej).

Drugorzędowe punkty końcowe to:

1. Drożność wtórna (czas od trombektomii do trwałego uszkodzenia przeszczepu, niezależnie od liczby kolejnych procedur ratunkowych)
2. Całkowity koszt procedur dostępu i powikłań dostępu na rok obserwacji.

Okres obserwacji: Pacjenci będą obserwowani przez okres 2 lat od daty randomizacji. Prospektywne dane będą gromadzone na temat (1) wszystkich kolejnych procedur dostępu (angioplastyka, trombektomia, rewizja chirurgiczna lub umieszczenie cewnika do dializy), (2) wszystkich hospitalizacji związanych z dostępem (z powodu komplikacji związanych z dostępem lub hospitalizacji niezwiązanych z dostępem w w którym wykonywany jest zabieg dostępu) oraz (3) wszystkie powikłania związane z dostępem, np. bakteriemia związana z cewnikiem lub zakażenia przerzutowe.

Analiza statystyczna:

Wielkość próby: Obliczenia mocy zostały przeprowadzone przez statystyka (dr Jill Barker) na podstawie naszych wstępnych danych z wyniku zakrzepicy przeszczepów w UAB. Szacunkowa próba 130 pacjentów, równo podzielona między dwie grupy, była wystarczająca do wykrycia potrojenia mediany przeżycia przeszczepu od 1 miesiąca w ramieniu kontrolnym do 3 miesięcy w ramieniu ze stentem, przy założeniu rozkładu wykładniczego, 3 lata narastania, 1 rok obserwacji, dwustronny poziom istotności 0,05 i moc 0,80.

Analiza: Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona we współpracy z dr Jill Barker. (Konsultant). Wyjściowe charakterystyki pacjentów między dwiema grupami zostaną porównane odpowiednio za pomocą niesparowanych testów t-Studenta lub analizy chi-kwadrat. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona na zasadzie zgodnego z zamiarem leczenia. Krzywe przeżycia pierwotnego i wtórnego przeszczepu zostaną wygenerowane metodą Kaplana-Meiera. Różnice w przeżywalności przeszczepu między grupami zostaną porównane za pomocą testu logarytmicznego rang. Ponadto związek między wyjściową charakterystyką kliniczną a przeżyciem przeszczepu zostanie przeanalizowany za pomocą jednowymiarowej i wielowymiarowej analizy regresji przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. Koszty wszystkich kolejnych procedur związanych z dostępem, hospitalizacji i powikłań zostaną określone na podstawie stawek refundacji Medicare w Alabamie. Całkowity koszt opieki dostępu między grupami zostanie porównany za pomocą niesparowanych testów t-Studenta.