Stent vs. Angioplastia para Tratamento de Enxertos AV Trombosados: Resultados a Longo Prazo

HIPÓTESES

1. A permeabilidade primária de enxertos após trombectomia e angioplastia é limitada pela alta taxa de reestenose.
2. A implantação do stent reduz a probabilidade de reestenose no local da lesão estenótica, prolongando assim a patência do enxerto primário após a trombectomia e diminuindo ou atrasando a necessidade de intervenções futuras.
3. A economia de custos decorrente da implantação do stent (diminuição dos procedimentos de acesso subsequentes) supera o custo adicional do próprio stent.

MIRA

1. Avaliar se a colocação de stent em enxertos trombosados ​​com estenose subjacente na anastomose venosa resulta em maior perviedade do enxerto primário, em comparação com a angioplastia isolada.
2. Determinar se a colocação de stent em enxertos trombosados ​​com estenose subjacente na anastomose venosa reduz o custo subsequente dos procedimentos de acesso em excesso ao custo do stent.

Para atingir esses objetivos, realizaremos um ensaio clínico randomizado de pacientes em hemodiálise encaminhados para tratamento de enxertos A-V trombosados. Os pacientes serão randomizados para serem tratados com trombectomia + implante de stent ou trombectomia + angioplastia. Os resultados primários serão a permeabilidade primária (não assistida) do enxerto. Os resultados secundários serão a permeabilidade secundária (assistida) do enxerto e o custo cumulativo de todos os procedimentos relacionados ao acesso, hospitalizações e complicações.

SIGNIFICADO E ANTECEDENTES

A maioria dos pacientes com doença renal em estágio terminal faz hemodiálise três vezes por semana para otimizar sua sobrevida, minimizar complicações médicas e melhorar sua qualidade de vida. Um acesso vascular confiável é um requisito crítico para fornecer hemodiálise adequada. O acesso vascular ideal seria fácil de colocar, pronto para uso assim que for colocado, forneceria fluxos sanguíneos elevados indefinidamente e estaria livre de complicações. Nenhum dos tipos de acessos vasculares existentes atinge esse ideal. Entre os três tipos de acesso vascular disponíveis atualmente, as fístulas A-V são superiores aos enxertos A-V, que por sua vez são superiores aos cateteres de diálise. Reconhecendo os méritos relativos dos tipos de acesso vascular, as diretrizes do NKF-DOQI recomendam a colocação de fístulas A-V em 50% dos pacientes em hemodiálise, enxertos A-V em 40% e cateteres de diálise em 10% [19]. A atual distribuição atual de acessos vasculares entre pacientes prevalentes em hemodiálise nos Estados Unidos é de 25-30% de fístulas, 45-50% de enxertos e 25% de cateteres de diálise [20, 21]. Os procedimentos de acesso vascular e suas complicações subsequentes representam uma das principais causas de morbidade, hospitalização e custo para pacientes crônicos em hemodiálise [22-26]. Mais de 20% das hospitalizações em pacientes em hemodiálise nos Estados Unidos estão relacionadas ao acesso, e o custo anual da morbidade do acesso é próximo a US$ 1 bilhão [25].

Os enxertos A-V são mais propensos a estenose e trombose recorrentes do que as fístulas, e requerem múltiplas intervenções radiológicas ou cirúrgicas para garantir sua perviedade de longo prazo para diálise [26]. Um relatório da UAB observou que o primeiro procedimento de resgate para manter a patência do enxerto (trombectomia, angioplastia ou revisão cirúrgica) foi necessário em 29% dos enxertos em 3 meses, 52% em 6 meses, 77% em 12 meses e 96% em 24 meses [5]. A maioria dos enxertos exigiu múltiplas intervenções ao longo do tempo para manter sua patência para diálise. Uma média de 1,22 intervenções foram necessárias para manter a permeabilidade do acesso por ano de enxerto, incluindo 0,51 trombectomias, 0,54 angioplastias e 0,17 revisões cirúrgicas. A sobrevida secundária do enxerto (tempo desde a colocação inicial até a falha permanente, independentemente do número de intervenções) variou de 59 a 87% em um ano e de 50 a 73% em dois anos [27-35]. Vários estudos examinaram a associação de fatores demográficos e clínicos com a sobrevida do enxerto em longo prazo, mas nenhum preditor clínico consistente de mau resultado do enxerto surgiu. Windus et al [27] observaram menor sobrevida do enxerto em diabéticos em comparação com não diabéticos. Em contraste, três outros estudos não observaram diferença significativa na sobrevida do enxerto entre pacientes diabéticos e não diabéticos [5, 35, 36]. Vários investigadores relataram uma falta de associação entre a idade ou o sexo do paciente e a sobrevida do enxerto a longo prazo [5, 35-37]. Windus et al [27] descobriram que a idade avançada previu menor sobrevida do enxerto em não diabéticos, mas não em pacientes diabéticos. A sobrevivência do enxerto é semelhante entre os enxertos de braço e antebraço [5, 29]. Finalmente, a hipoalbuminemia foi associada a uma menor sobrevida do enxerto A-V em 2 relatórios [5, 36].

A principal causa de falha do enxerto é a trombose devido à estenose subjacente da anastomose venosa, veia de drenagem ou veia central [10, 38]. Quando a estenose não é detectada e corrigida em tempo hábil, os enxertos tipicamente trombosam. Enxertos coagulados requerem trombectomia por radiologia ou cirurgia, mais comumente em associação com a correção da estenose subjacente. Se a patência do enxerto não puder ser restaurada, torna-se necessário construir um acesso vascular em um novo local anastomótico. A permeabilidade do enxerto sem intervenção é consideravelmente menor após trombectomia do que após angioplastia eletiva [10]. Uma comparação dos resultados do enxerto após intervenções radiológicas em nossa instituição descobriu que a perviedade primária (não assistida) foi de apenas 30% em 3 meses para enxertos coagulados, em comparação com 71% para enxertos patentes submetidos a angioplastia eletiva [10]. Não surpreendentemente, a sobrevida do enxerto foi pior se houvesse estenose residual após a angioplastia. No entanto, mesmo no subconjunto de pacientes sem estenose residual após a intervenção, a perviedade primária de 3 meses ainda foi menor em enxertos coagulados, em comparação com enxertos pérvios submetidos a angioplastia eletiva (sobrevida média, 2,5 vs 6,9 meses).

Como a permeabilidade do enxerto é muito pior após a trombectomia do que após a angioplastia eletiva, o estado atual do gerenciamento do acesso clínico envolve um programa de vigilância contínuo para monitorar evidências de estenose do enxerto hemodinamicamente significativa e o encaminhamento desses pacientes para angioplastia eletiva ou revisão cirúrgica. A justificativa para essa abordagem é que a correção da estenose do enxerto em tempo hábil diminuirá o risco de trombose do enxerto e prolongará a sobrevida do enxerto [19]. Pesquisas clínicas substanciais foram direcionadas para avaliar os valores preditivos de vários testes de triagem não invasivos para identificar estenose hemodinamicamente significativa do enxerto, de modo que os pacientes possam ser encaminhados para angioplastia ou revisão cirúrgica antes que o enxerto tenha chance de coagular. Esses métodos de vigilância incluem: pressões venosas de diálise dinâmica, pressões venosas de diálise estática, recirculação, ultrassom Doppler, metodologia de diluição de ultrassom e fluxo sanguíneo de acesso (revisado em [39]). A estenose do enxerto também pode ser prevista por monitoramento clínico agressivo (procurando reduções no Kt/V, sangramento prolongado nos locais das agulhas do enxerto e anormalidades na inspeção e auscultação do enxerto [1, 40]. Vários estudos observacionais relataram reduções substanciais (50-60%) na frequência de trombose do enxerto usando uma variedade de métodos de vigilância [40-43]; nenhum eliminou esse problema. Quatro estudos randomizados avaliando a eficácia da vigilância de acesso nos resultados do enxerto descobriram que a vigilância é uma excelente ferramenta para identificar estenose hemodinamicamente significativa do enxerto. No entanto, a maior frequência de angioplastia preventiva no grupo de vigilância não pareceu se traduzir em redução da trombose do enxerto ou prolongamento da sobrevida do enxerto [44-47]. Essa discrepância sugere que a angioplastia preventiva pode não ser eficaz em produzir melhora sustentada da lesão estenótica. A implantação do stent pode melhorar a durabilidade da angioplastia do enxerto e diminuir a variabilidade entre os operadores na permeabilidade do enxerto após intervenções radiológicas. Assim, é possível que o uso mais frequente de stents possa aumentar o valor da vigilância do enxerto.

A estenose do enxerto ocorre como consequência da hiperplasia miointimal agressiva, que ocorre mais comumente na anastomose venosa [48]. A lesão vascular decorrente da angioplastia pode, na verdade, acelerar o processo de hiperplasia miointimal, resultando em reestenose precoce [49]. Os stents endoluminais, ao formar um andaime rígido na anastomose venosa, podem retardar a invasão da área de hiperplasia miointimal no lúmen vascular, limitando assim a magnitude da estenose recorrente. Assim, o uso de stents pode ser útil na prevenção da restenose após angioplastia. A colocação de stent foi tentada para o tratamento de enxertos nos quais a angioplastia resulta em sucesso técnico abaixo do ideal ou se a estenose recorrer rapidamente. Uma série de pequenas séries relataram os resultados da colocação de stent para acesso vascular com estenose refratária [50-56]. Infelizmente, esses estudos sofreram várias limitações metodológicas, incluindo coleta retrospectiva de dados, ausência de um grupo de controle adequado, combinação de enxertos patentes e trombosados, combinação de stents colocados em vários locais estenóticos e combinação de enxertos com fístulas.

Um pequeno estudo randomizado comparando stents com angioplastia convencional não encontrou diferença na permeabilidade primária do enxerto após a intervenção [54]. No entanto, este estudo incluiu uma mistura de enxertos coagulados e enxertos pérvios, e as lesões estenóticas estavam em vários locais, limitando a interpretação dos achados. Um estudo recente e não controlado relatou os resultados de enxertos coagulados submetidos a trombectomia, bem como a colocação de stent na anastomose venosa [50]. Nesse grupo mais homogêneo de enxertos, a permeabilidade primária do enxerto foi de 63% em 6 meses. Embora não houvesse um grupo de controle compatível tratado apenas com angioplastia, a sobrevida do enxerto não assistido foi muito superior à relatada em várias séries (11 a 34% em 6 meses) [10, 57-61]

DESENHO E MÉTODOS DE PESQUISA

Projeto: Este será um ensaio clínico prospectivo, randomizado, aberto, comparando os resultados de enxertos AV trombosados ​​tratados com trombectomia mecânica e angioplastia (padrão de tratamento atual), em comparação com implantação de stent após trombectomia mecânica e angioplastia.

Indivíduos: Os indivíduos para este estudo serão recrutados na prática de Nefrologia da Universidade do Alabama em Birmingham (UAB). A UAB atende cerca de 500 pacientes em hemodiálise, sob a supervisão de 12 nefrologistas em tempo integral. Realizamos em média 150 procedimentos de trombectomia de enxerto anualmente em nossa instituição.

Métodos:

Triagem: Após obter o consentimento informado, o prontuário clínico será revisado quanto aos critérios de inclusão e exclusão. O sujeito passará por uma avaliação de triagem, incluindo uma história e física antes da intervenção.

Randomização: Todos os indivíduos com enxerto AV trombosado recente que atendem aos critérios de inclusão e exclusão e consentem em participar do estudo serão randomizados para o braço de angioplastia ou para o braço de angioplastia mais implantação de stent. Os pacientes serão levados para a suíte intervencionista no departamento de Radiologia Intervencionista. A randomização ocorrerá somente após a verificação de que o fluxo do enxerto foi restaurado e que há > 50% de estenose na anastomose venosa. A randomização será realizada abrindo um envelope opaco numerado sequencialmente que contém a alocação de randomização para aquele sujeito.

Braço de Angioplastia: Esses pacientes serão submetidos ao protocolo padrão de atendimento: trombectomia mecânica mais angioplastia da estenose na anastomose venosa.

Braço de Implantação de Stent: Esses pacientes serão submetidos ao mesmo protocolo do braço de angioplastia, mas ao final será implantado um stent recoberto (wallgraft) na lesão estenótica da anastomose venosa.

Procedimentos:

Braço de angioplastia: Todos os pacientes diagnosticados com enxerto trombosado serão submetidos a trombectomia mecânica dentro de 48 horas após o diagnóstico em conjunto com angioplastia da lesão estenótica subjacente. Os enxertos são inicialmente acessados ​​com uma única agulha no ramo arterial do enxerto. Um fio deslizante é passado até os vasos centrais e a agulha trocada por uma bainha de cateter 6-French. A trombectomia mecânica é realizada com um dispositivo Trerotola. Uma segunda bainha 6-French é colocada no ramo venoso do enxerto e um fio deslizante é passado para a circulação arterial. Um balão Fogarty é passado através do fio além da anastomose arterial e puxado para trás para desalojar o coágulo. Um angiograma anterógrado e retrógrado do enxerto é realizado para avaliar a perviedade e observar e classificar as lesões estenóticas. Lesões na anastomose venosa com pelo menos 50% de estenose são consideradas hemodinamicamente significativas. Um balão de angioplastia é colocado e insuflado ao nível do local estenótico.

Braço do Stent: O procedimento será idêntico ao seguido no braço da angioplastia. No entanto, após a angioplastia da lesão estenótica, o stent de nitinol encapsulado Bard Fluency-cPTFE apropriado será implantado.

Todos os pacientes receberão de 3.000 a 4.000 unidades de heparina durante o procedimento.

Todos os pacientes recebem sedação consciente com Fentanyl e Versed, a menos que sejam alérgicos a qualquer um deles

Em ambos os grupos randomizados será realizado um angiograma final do enxerto e quantificada a estenose residual no local da angioplastia. Além disso, as pressões sanguíneas intra-enxerto e sistêmica serão medidas após a conclusão da intervenção. Essas pressões serão medidas diretamente através de um transdutor de pressão descartável. A razão entre o enxerto e a pressão sistólica sistêmica será calculada. Esta proporção foi previamente demonstrada como preditiva da patência primária subsequente do enxerto [1, 10].

Intervenção subsequente para qualquer um dos braços: As intervenções subsequentes do enxerto serão determinadas pelo julgamento clínico dos nefrologistas do paciente, independentemente da intervenção do estudo. Tal intervenção pode incluir trombectomia mecânica com angioplastia se o enxerto apresentar nova trombose; encaminhamento para fistulograma diagnóstico com possível angioplastia se houver suspeita clínica de estenose do enxerto; revisão cirúrgica se o enxerto apresentar estenose não passível de intervenção radiológica; e colocação de um cateter de diálise se a desobstrução do enxerto não puder ser restaurada. Todos esses eventos serão rastreados prospectivamente. A integridade das informações sobre as intervenções de acesso subsequentes será otimizada por uma verificação cruzada com o banco de dados de acesso prospectivo e computadorizado da Divisão de Nefrologia mantido por nossos coordenadores de acesso [40].

Pontos de extremidade. O desfecho primário será a permeabilidade primária do enxerto (tempo desde a trombectomia inicial até a próxima intervenção do enxerto (angioplastia, trombectomia ou revisão cirúrgica).

Os pontos finais secundários são:

1. Perviedade secundária (tempo desde a trombectomia até a falha permanente do enxerto, independentemente do número de procedimentos de salvamento subsequentes)
2. Custo total dos procedimentos de acesso e complicações de acesso por ano de acompanhamento.

Período de Acompanhamento: Os indivíduos serão acompanhados por um período de 2 anos a partir da data de randomização. Dados prospectivos serão coletados em (1) todos os procedimentos de acesso subsequentes (angioplastia, trombectomia, revisão cirúrgica ou colocação de cateter de diálise), (2) todas as hospitalizações relacionadas ao acesso (aquelas devido a uma complicação de acesso ou hospitalizações não relacionadas ao acesso em qual um procedimento de acesso é realizado) e (3) todas as complicações relacionadas ao acesso, por exemplo, bacteremia relacionada ao cateter ou infecções metastáticas.

Análise estatística:

Tamanho da amostra: Os cálculos de poder foram realizados pelo estatístico (Jill Barker, Ph.D.) com base em nossos dados preliminares do resultado de enxertos trombosados ​​na UAB. A amostra estimada de 130 pacientes, dividida igualmente entre os dois grupos, foi suficiente para detectar uma triplicação na sobrevida média do enxerto de 1 mês no braço de controle para 3 meses no braço do stent, assumindo uma distribuição exponencial, 3 anos de acréscimo, 1 ano de acompanhamento, nível de significância bilateral de 0,05 e poder de 0,80.

Análise: A análise estatística será feita em colaboração com Jill Barker, Ph.D. (Consultor). As características basais dos pacientes entre os 2 grupos serão comparadas por testes t de Student não pareados ou análise qui-quadrado, conforme apropriado. A análise estatística será realizada com base na intenção de tratar. As curvas de sobrevida dos enxertos primários e secundários serão geradas pelo método de Kaplan-Meier. As diferenças na sobrevivência do enxerto entre os grupos serão comparadas pelo teste de log rank. Além disso, a associação entre as características clínicas basais e a sobrevida do enxerto será analisada por análise de regressão univariada e multivariada usando o modelo de riscos proporcionais de Cox. Os custos de todos os procedimentos subsequentes relacionados ao acesso, hospitalizações e complicações serão determinados usando as taxas de reembolso do Medicare no Alabama. O custo total dos cuidados de acesso entre os grupos será comparado por testes t de Student não pareados.