혈전이 생긴 AV 이식 치료를 위한 스텐트 대 혈관 성형술: 장기 결과

가설

1. 혈전제거술 및 혈관성형술 후 이식편의 일차 개통성은 높은 재협착률에 의해 제한됩니다.
2. 스텐트 배치는 협착 병변 부위에서 재협착의 가능성을 줄여서 혈전 제거술 후 일차 이식편 개통성을 연장하고 향후 개입의 필요성을 줄이거나 지연시킵니다.
3. 스텐트 배치로 인한 비용 절감(후속 접근 절차 감소)은 스텐트 자체의 추가 비용보다 큽니다.

목표

1. 정맥 문합에서 기저 협착증이 있는 혈전 이식편에 스텐트 배치가 혈관성형술 단독에 비해 더 긴 일차 이식편 개통을 초래하는지 여부를 평가합니다.
2. 정맥 문합에서 기저 협착이 있는 혈전 이식편에 스텐트 배치가 스텐트 비용을 초과하는 접근 절차의 후속 비용을 줄이는지 여부를 결정합니다.

이러한 목표를 달성하기 위해 우리는 혈전이 있는 A-V 이식편의 치료를 위해 의뢰된 혈액 투석 환자의 무작위 임상 시험을 수행할 것입니다. 환자는 혈전제거술 + 스텐트 배치 또는 혈전제거술 + 혈관성형술로 치료하도록 무작위 배정됩니다. 1차 결과는 1차(비보조) 이식 개통성입니다. 2차 결과는 2차(보조) 이식 개통 및 모든 액세스 관련 절차, 입원 및 합병증의 누적 비용입니다.

의의 및 배경

대부분의 말기 신질환 환자는 생존을 최적화하고 의학적 합병증을 최소화하며 삶의 질을 향상시키기 위해 매주 세 번 혈액 투석을 받습니다. 신뢰할 수 있는 혈관 접근은 적절한 혈액 투석을 제공하기 위한 중요한 요구 사항입니다. 이상적인 혈관 접근은 배치하기 쉽고, 배치되는 즉시 사용할 수 있으며, 높은 혈류를 무한정 전달하고 합병증이 없어야 합니다. 기존 유형의 혈관 접근로는 이러한 이상을 달성할 수 없습니다. 현재 사용 가능한 세 가지 유형의 혈관 접근 중 A-V 누관은 A-V 이식편보다 우수하며, A-V 이식편은 투석 카테터보다 우수합니다. NKF-DOQI 가이드라인에서는 혈관 접근 방식의 상대적인 장점을 인정하여 혈액투석 환자의 50%에서 A-V 누공, 40%에서 A-V 이식편, 10%에서 투석 카테터를 권장합니다[19]. 현재 미국에서 유행하는 혈액투석 환자의 혈관 통로의 실제 분포는 25-30%가 누공, 45-50%가 이식편, 25%가 투석 카테터입니다[20, 21]. 혈관 접근 절차 및 그에 따른 합병증은 만성 혈액투석 환자의 이환율, 입원 및 비용의 주요 원인을 나타냅니다[22-26]. 미국에서 혈액투석 환자 입원의 20% 이상이 접근과 관련이 있으며 접근 이환율의 연간 비용은 10억 달러에 가깝습니다[25].

A-V 이식편은 누공보다 재발성 협착 및 혈전증이 발생하기 쉽고 투석을 위한 장기 개통을 보장하기 위해 여러 방사선학적 또는 외과적 개입이 필요합니다[26]. UAB의 보고서에 따르면 이식편 개통을 유지하기 위한 첫 번째 구조 절차(혈전 제거술, 혈관 성형술 또는 수술 교정)가 3개월에 이식편의 29%, 6개월에 52%, 12개월에 77%, 96%에서 필요하다고 관찰했습니다. 24개월 [5]. 대부분의 이식편은 투석을 위한 개통성을 유지하기 위해 시간이 지남에 따라 여러 개입이 필요했습니다. 0.51건의 혈전 제거술, 0.54건의 혈관 성형술, 0.17건의 외과적 수정을 포함하여 이식 연도당 접근 개통을 유지하기 위해 평균 1.22건의 개입이 필요했습니다. 2차 이식편 생존(개입 횟수에 관계없이 초기 배치에서 영구 실패까지의 시간)은 1년에 59~87%, 2년에 50~73% 범위였습니다[27-35]. 많은 연구에서 장기 이식편 생존과 인구통계학적 및 임상적 요인의 연관성을 조사했지만 불량한 이식편 결과에 대한 일관된 임상적 예측 인자는 나타나지 않았습니다. Windus 등[27]은 비당뇨병 환자에 비해 당뇨병 환자에서 이식편 생존율이 낮다는 것을 관찰했습니다. 대조적으로, 3개의 다른 연구에서는 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자 사이에 이식편 생존율에서 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다[5, 35, 36]. 몇몇 연구자들은 환자의 연령이나 성별과 장기 이식 생존 사이의 연관성이 부족하다고 보고했습니다[5, 35-37]. Windus 등[27]은 나이가 많을수록 비당뇨병 환자에서는 이식편 생존율이 낮을 것으로 예상되지만 당뇨병 환자에서는 그렇지 않다는 것을 발견했습니다. 이식 생존율은 상완 이식편과 팔뚝 이식편 간에 유사합니다[5, 29]. 마지막으로, 저알부민혈증은 2건의 보고서[5, 36]에서 A-V 이식 생존 기간 단축과 관련이 있습니다.

이식 실패의 주요 원인은 정맥 문합, 배액 정맥 또는 중심 정맥의 기저 협착으로 인한 혈전증입니다[10, 38]. 협착증이 적시에 감지 및 교정되지 않으면 이식편은 일반적으로 혈전이 발생합니다. 응고된 이식편은 가장 일반적으로 근본적인 협착의 교정과 관련하여 방사선과 또는 수술에 의한 혈전 제거술을 필요로 합니다. 이식 개통성을 회복할 수 없는 경우 새로운 문합 부위에 혈관 접근로를 구축해야 합니다. 개입 없는 이식편 개통성은 선택적 혈관성형술 이후보다 혈전제거술 이후 상당히 낮습니다[10]. 우리 기관에서 방사선 중재 후 이식편 결과를 비교한 결과 응고된 이식편의 경우 3개월에 1차(비보조) 개통률이 30%에 불과한 반면 선택적 혈관 성형술을 받는 이식편의 경우 71%인 것으로 나타났습니다[10]. 당연히 혈관성형술 후 잔류 협착이 있는 경우 이식 생존율이 더 나빴습니다. 그러나 개입 후 잔류 협착증이 없는 환자의 하위 집합에서도 응고된 이식편에서 일차 3개월 개통률이 선택적 혈관성형술을 받는 이식편에 비해 여전히 낮았습니다(중간 생존, 2.5개월 대 6.9개월).

이식편 개통성은 선택적 혈관성형술 이후보다 혈전제거술 이후에 훨씬 더 나쁘기 때문에 현재 임상적 접근 관리 상태는 혈역학적으로 중요한 이식편 협착증의 증거를 모니터링하기 위한 지속적인 감시 프로그램과 선택적 혈관성형술 또는 외과적 교정을 위해 그러한 환자를 의뢰하는 것을 포함합니다. 이 접근법의 근거는 적시에 이식편 협착을 교정하면 이식편 혈전증의 위험을 줄이고 이식편의 생존을 연장할 수 있다는 것입니다[19]. 실질적인 임상 연구는 혈역학적으로 중요한 이식편 협착증을 식별하기 위한 여러 비침습적 스크리닝 테스트의 예측값을 평가하여 이식편이 응고되기 전에 환자를 혈관성형술 또는 외과적 재수술에 의뢰할 수 있도록 했습니다. 이러한 감시 방법에는 동적 투석 정맥압, 정적 투석 정맥압, 재순환, 도플러 초음파, 초음파 희석 방법 및 액세스 혈류([39]에서 검토)가 포함됩니다. 이식편 협착증은 적극적인 임상 모니터링(Kt/V 감소, 이식편 바늘 부위에서 지속되는 출혈, 이식편 검사 및 청진의 이상 확인)을 통해 예측할 수도 있습니다[1, 40]. 많은 관찰 연구에서 다양한 감시 방법을 사용하여 이식편 혈전증 빈도의 상당한(50-60%) 감소를 보고했습니다[40-43]; 아무도 이 문제를 해결하지 못했습니다. 이식편 결과에 대한 접근 감시의 효능을 평가하는 4건의 무작위 연구는 감시가 혈역학적으로 중요한 이식편 협착증을 식별하기 위한 훌륭한 도구라는 것을 발견했습니다. 그러나 감시군에서 선제적 혈관성형술의 높은 빈도는 이식편 혈전증의 감소나 이식편 생존의 연장으로 해석되는 것으로 보이지 않았다[44-47]. 이러한 불일치는 선제적 혈관 성형술이 협착 병변의 지속적인 개선에 효과적이지 않을 수 있음을 시사합니다. 스텐트 배치는 이식 혈관성형술의 내구성을 개선하고 방사선 중재 후 이식 개통에서 시술자 사이의 가변성을 감소시킬 수 있습니다. 따라서 스텐트를 더 자주 사용하면 이식편 감시의 가치를 높일 수 있습니다.

이식 협착증은 공격적인 근내막 증식의 결과로 발생하며 정맥 문합에서 가장 흔하게 발생합니다[48]. 혈관 성형술로 인한 혈관 손상은 실제로 근내막 증식 과정을 가속화하여 조기 재협착을 유발할 수 있습니다[49]. 내강 스텐트는 정맥 문합에서 단단한 스캐폴드를 형성함으로써 근내막 과형성 영역이 혈관 내강으로 잠식되는 것을 늦추어 재발성 협착의 크기를 제한할 수 있습니다. 따라서 스텐트의 사용은 혈관 성형술 후 재협착을 예방하는 데 유용할 수 있습니다. 스텐트 배치는 혈관성형술이 기술적으로 성공하지 못하거나 협착증이 빠르게 재발하는 이식편의 치료를 위해 시도되었습니다. 불응성 협착증이 있는 혈관 접근에 대한 스텐트 배치의 결과가 여러 작은 시리즈에서 보고되었습니다[50-56]. 불행히도, 이러한 연구는 후향적 데이터 수집, 적절한 대조군의 부재, 특허 및 혈전 이식편의 결합, 다양한 협착 부위에 배치된 스텐트의 결합, 이식편과 누공의 결합을 포함하여 몇 가지 방법론적 한계로 어려움을 겪었습니다.

스텐트를 기존의 혈관성형술과 비교한 소규모 무작위 연구에서는 개입 후 일차 이식편 개통에 차이가 없음을 발견했습니다[54]. 그러나 이 연구는 응고 이식편과 개존 이식편을 혼합하여 등록하였고, 협착 병변이 다양한 위치에 있어 결과 해석에 한계가 있었다. 최근의 통제되지 않은 연구에서 혈전 제거술을 받는 응고된 이식편과 정맥 문합에 스텐트 배치의 결과가 보고되었습니다[50]. 보다 균질한 이식편 그룹에서 1차 이식편 개통률은 6개월에 63%였습니다. 혈관성형술 단독으로 치료한 일치하는 대조군은 없었지만, 비보조 이식편 생존율은 여러 시리즈에서 보고된 것보다 훨씬 뛰어났습니다(6개월에 11~34%)[10, 57-61]

연구 설계 및 방법

디자인: 이것은 기계적 혈전 제거술 및 혈관 성형술 후 스텐트 배치와 비교하여 기계적 혈전 제거술 및 혈관 성형술(현재 치료 표준)로 치료된 혈전성 AV 이식편의 결과를 비교하는 개방형, 전향적, 무작위 임상 시험이 될 것입니다.

과목: 이 연구의 과목은 University of Alabama at Birmingham(UAB) Nephrology practice에서 모집합니다. UAB는 12명의 상근 신장 전문의의 감독하에 약 500명의 혈액 투석 환자에게 의료 서비스를 제공합니다. 우리는 우리 기관에서 매년 평균 150건의 이식편 혈전 절제술 절차를 시행합니다.

행동 양식:

스크리닝: 정보에 입각한 동의를 얻은 후 포함 및 제외 기준에 대해 클리닉 차트를 검토합니다. 피험자는 개입 전에 병력 및 신체 검사를 포함한 선별 평가를 받게 됩니다.

무작위화: 포함 및 제외 기준을 충족하고 연구 참여에 동의한 최근 혈전성 AV 이식편을 가진 모든 피험자는 혈관성형술 부문 또는 혈관성형술 + 스텐트 전개 부문에 무작위 배정됩니다. 환자는 Interventional Radiology 부서의 중재실로 이동합니다. 무작위화는 이식 흐름이 복원되었고 정맥 문합에서 >50% 협착이 있음을 확인한 후에만 발생합니다. 무작위화는 해당 주제에 대한 무작위화 할당이 포함된 순차적으로 번호가 매겨진 불투명 봉투를 개봉하여 수행됩니다.

팔 혈관성형술: 이 환자들은 표준 치료 프로토콜인 기계적 혈전 절제술과 정맥 문합 협착증의 혈관성형술을 받게 됩니다.

스텐트 전개 팔: 이 환자들은 혈관성형술 팔과 동일한 프로토콜을 거치지만 마지막에 덮힌 스텐트(벽 이식편)가 정맥 문합의 협착 병변에 배치됩니다.

절차:

혈관 성형술 팔: 혈전 이식으로 진단받은 모든 환자는 기저 협착 병변의 혈관 성형술과 함께 진단 후 48시간 이내에 기계 혈전 제거술을 받게 됩니다. 이식편은 처음에 이식편의 동맥 가지에서 단일 바늘로 접근합니다. 글라이드 와이어가 중앙 혈관으로 전달되고 바늘이 6-French 카테터 덮개로 교체됩니다. 기계적 혈전 절제술은 Trerotola 장치로 이루어집니다. 두 번째 6-French 칼집을 이식편의 정맥 가지에 놓고 글라이드 와이어를 동맥 순환으로 통과시킵니다. Fogarty 풍선을 동맥 문합 너머의 와이어를 통해 통과시키고 뒤로 당겨 혈전을 제거합니다. 개통성을 평가하고 협착 병변을 보고 등급을 매기기 위해 이식편의 전방 및 역행 혈관 조영술을 수행합니다. 50% 이상의 협착이 있는 정맥 문합의 병변은 혈역학적으로 중요한 것으로 간주됩니다. 혈관 성형술 풍선을 협착 부위에 놓고 부풀립니다.

스텐트 팔: 절차는 혈관 성형술 팔에서 따르는 절차와 동일합니다. 그러나 협착 병변이 혈관성형술을 받은 후에는 적절한 Bard Fluency-cPTFE Encapsulated Nitinol Stent가 배치됩니다.

모든 환자는 절차 중에 3000~4000단위의 헤파린을 투여받습니다.

모든 환자는 Fentanyl과 Versed로 의식 진정제를 받습니다.

두 무작위 그룹에서 이식편의 최종 혈관 조영술을 수행하고 혈관 성형술 부위의 잔여 협착을 정량화합니다. 또한, 중재가 완료되면 이식편 내 및 전신 혈압이 측정됩니다. 이러한 압력은 일회용 압력 변환기를 통해 직접 측정됩니다. 전신 수축기압에 대한 이식편의 비율이 계산됩니다. 이 비율은 이전에 후속 일차 이식편 개통을 예측하는 것으로 나타났습니다[1, 10].

각 팔에 대한 후속 중재: 후속 이식 중재는 연구 중재와 독립적으로 환자의 신장 전문의의 임상적 판단에 따라 결정됩니다. 그러한 개입에는 이식편이 재혈전이 발생하는 경우 혈관성형술과 함께 기계적 혈전제거술이 포함될 수 있습니다. 이식편 협착증이 임상적으로 의심되는 경우 가능한 혈관성형술과 진단적 누공 조영술 의뢰; 이식편에 방사선학적 개입이 불가능한 협착증이 있는 경우 외과적 교정; 이식 개통을 회복할 수 없는 경우 투석 카테터 배치. 이러한 모든 이벤트는 전향적으로 추적됩니다. 후속 액세스 개입에 대한 정보의 완전성은 액세스 코디네이터[40]가 유지 관리하는 신장학 부서의 전산화된 액세스 데이터베이스와의 교차 확인을 통해 최적화됩니다.

끝점. 1차 종점은 이식편의 1차 개통성(초기 혈전제거술부터 다음 이식편 개입(혈관성형술, 혈전제거술 또는 외과적 교정)까지의 시간)입니다.

보조 끝점은 다음과 같습니다.

1. 2차 개통성(혈전 절제술에서 영구적인 이식 실패까지의 시간, 후속 구조 절차의 수에 관계없이)
2. 접근 절차 및 접근 합병증의 총 비용(추적 연도별).

추적 기간: 피험자는 무작위 배정일로부터 2년 동안 추적됩니다. 전향적 데이터는 (1) 모든 후속 접근 절차(혈관 성형술, 혈전 제거술, 외과적 교정 또는 투석 카테터 배치), (2) 모든 접근 관련 입원(접근 합병증 또는 비접근 관련 입원으로 인한 입원)에 대해 수집됩니다. 접근 절차가 수행되는 경우) 및 (3) 모든 접근 관련 합병증(예: 카테터 관련 균혈증 또는 전이성 감염).

통계 분석:

샘플 크기: 검정력 계산은 UAB에서 혈전 이식 결과의 예비 데이터를 기반으로 통계학자(Jill Barker, Ph.D.)가 수행했습니다. 130명의 환자로 구성된 추정 표본은 두 그룹으로 균등하게 나누어 지수 분포를 가정할 때 대조군의 경우 1개월에서 스텐트 팔의 경우 3개월까지 이식편 생존 중앙값의 3배 증가를 감지하기에 충분했습니다. 추적 연도, 양측 유의 수준은 0.05, 검정력은 0.80입니다.

분석: 통계 분석은 Jill Barker 박사와 공동으로 수행됩니다. (컨설턴트). 2개 그룹 사이의 기준선 환자 특성은 짝이 없는 스튜던트 t-테스트 또는 카이-제곱 분석에 의해 적절하게 비교됩니다. 통계 분석은 치료 의도(intent-to-treat) 기반으로 수행됩니다. 1차 및 2차 이식편 생존 곡선은 Kaplan-Meier 방법으로 생성됩니다. 그룹 간 이식편 생존의 차이는 로그 순위 테스트로 비교할 것입니다. 또한, 기준선 임상 특성과 이식편 생존 사이의 연관성은 Cox 비례 위험 모델을 사용하는 단변량 및 다변량 회귀 분석으로 분석됩니다. 모든 후속 액세스 관련 절차, 입원 및 합병증의 비용은 앨라배마의 메디케어 환급률을 사용하여 결정됩니다. 그룹 간 액세스 케어의 총 비용은 짝이 없는 학생 t-테스트로 비교됩니다.