Stent vs. angioplastika pro léčbu trombózovaných AV štěpů: dlouhodobé výsledky

HYPOTÉZY

1. Primární průchodnost štěpů po trombektomii a angioplastice je omezena vysokou mírou opětovné stenózy.
2. Zavedení stentu snižuje pravděpodobnost opětovné stenózy v místě stenotické léze, čímž prodlužuje primární průchodnost štěpu po trombektomii a snižuje nebo oddaluje potřebu budoucích intervencí.
3. Úspory nákladů vyplývající z nasazení stentu (snížení počtu následných přístupových procedur) převáží dodatečné náklady na samotný stent.

CÍLE

1. Vyhodnotit, zda umístění stentu do trombózovaných štěpů se základní stenózou v žilní anastomóze vede k delší primární průchodnosti štěpu ve srovnání se samotnou angioplastikou.
2. Zjistit, zda umístění stentu v trombózovaných štěpech se základní stenózou v žilní anastomóze snižuje následné náklady na přístupové procedury nad cenu stentu.

Abychom dosáhli těchto cílů, provedeme randomizovanou klinickou studii hemodialyzovaných pacientů, kteří jsou odesláni k léčbě trombózovaných A-V štěpů. Pacienti budou randomizováni k léčbě trombektomií + zavedením stentu nebo trombektomií + angioplastikou. Primárním výsledkem bude primární (neasistovaná) průchodnost štěpu. Sekundárními výstupy budou sekundární (asistovaná) průchodnost štěpu a kumulativní náklady na všechny procedury související s přístupem, hospitalizace a komplikace.

VÝZNAM A POZADÍ

Většina pacientů s terminálním onemocněním ledvin podstupuje hemodialýzu třikrát týdně, aby se optimalizovalo jejich přežití, minimalizovaly se zdravotní komplikace a zlepšila se kvalita jejich života. Spolehlivý cévní přístup je kritickým požadavkem pro zajištění adekvátní hemodialýzy. Ideální cévní přístup by se dal snadno umístit, byl by připraven k použití ihned po jeho umístění, neomezeně by poskytoval vysoký průtok krve a byl bez komplikací. Žádný ze stávajících typů cévních vstupů tohoto ideálu nedosahuje. Ze tří typů cévního přístupu, které jsou v současné době k dispozici, jsou A-V píštěle lepší než A-V štěpy, které jsou zase lepší než dialyzační katétry. S ohledem na relativní přednosti typů cévního přístupu doporučují směrnice NKF-DOQI umístění A-V píštělí u 50 % hemodialyzovaných pacientů, A-V štěpů u 40 % a dialyzačních katétrů u 10 % [19]. Aktuální současná distribuce cévních přístupů mezi převažujícími hemodialyzovanými pacienty ve Spojených státech je 25–30 % píštělí, 45–50 % štěpů a 25 % dialyzačních katétrů [20, 21]. Cévní přístupy a jejich následné komplikace představují hlavní příčinu morbidity, hospitalizace a nákladů pro chronické hemodialyzované pacienty [22–26]. Více než 20 % hospitalizací u hemodialyzovaných pacientů ve Spojených státech souvisí s přístupem a roční náklady na nemocnost s přístupem se blíží 1 miliardě USD [25].

A-V štěpy jsou náchylnější k recidivující stenóze a trombóze než píštěle a vyžadují četné radiologické nebo chirurgické zákroky, aby byla zajištěna jejich dlouhodobá průchodnost pro dialýzu [26]. Zpráva od UAB zjistila, že první záchranný postup k udržení průchodnosti štěpu (trombektomie, angioplastika nebo chirurgická revize) byl vyžadován u 29 % štěpů po 3 měsících, 52 % po 6 měsících, 77 % po 12 měsících a 96 % po 24 měsíců [5]. Většina štěpů vyžadovala vícenásobné zásahy v průběhu času, aby byla zachována jejich průchodnost pro dialýzu. K udržení průchodnosti štěpu za rok bylo zapotřebí průměrně 1,22 intervencí, včetně 0,51 trombektomií, 0,54 angioplastiky a 0,17 chirurgických revizí. Sekundární přežití štěpu (doba od počátečního umístění do trvalého selhání, bez ohledu na počet intervencí) se pohybovalo od 59 do 87 % po jednom roce a 50 až 73 % po dvou letech [27–35]. Řada studií zkoumala souvislost demografických a klinických faktorů s dlouhodobým přežitím štěpu, ale neobjevil se žádný konzistentní klinický prediktor špatného výsledku štěpu. Windus et al [27] pozorovali nižší přežití štěpu u diabetiků ve srovnání s nediabetiky. Naproti tomu tři další studie nepozorovaly žádný významný rozdíl v přežití štěpu mezi diabetickými a nediabetickými pacienty [5, 35, 36]. Několik výzkumníků uvedlo nedostatek vztahu mezi věkem nebo pohlavím pacienta a dlouhodobým přežitím štěpu [5, 35–37]. Windus et al [27] zjistili, že vyšší věk predikuje nižší přežití štěpu u nediabetiků, nikoli však u diabetiků. Přežití štěpu je podobné mezi štěpy na horní části paže a na předloktí [5, 29]. Konečně, hypoalbuminémie byla ve dvou zprávách spojena s kratším přežitím A-V štěpu [5, 36].

Hlavní příčinou selhání štěpu je trombóza způsobená základní stenózou venózní anastomózy, drénující žíly nebo centrální žíly [10, 38]. Pokud není stenóza včas detekována a korigována, štěpy obvykle trombózou. Sražené štěpy vyžadují trombektomii buď radiologicky nebo chirurgicky, nejčastěji ve spojení s korekcí základní stenózy. Pokud nelze obnovit průchodnost štěpu, je nutné vybudovat cévní přístup na novém místě anastomózy. Průchodnost štěpu bez intervence je po trombektomii podstatně nižší než po elektivní angioplastice [10]. Srovnání výsledků štěpu po radiologických intervencích na našem pracovišti zjistilo, že primární (neasistovaná) průchodnost byla po 3 měsících u koagulovaných štěpů pouze 30 % ve srovnání se 71 % u patentovaných štěpů podstupujících elektivní angioplastiku [10]. Není překvapením, že přežití štěpu bylo horší, pokud po angioplastice byla reziduální stenóza. Avšak i v podskupině pacientů bez reziduální stenózy po intervenci byla primární 3měsíční průchodnost u koagulovaných štěpů stále nižší ve srovnání s štěpy s elektivním provedením angioplastiky (medián přežití 2,5 vs 6,9 měsíce).

Vzhledem k tomu, že průchodnost štěpu je po trombektomii mnohem horší než po elektivní angioplastice, současný stav řízení klinického přístupu zahrnuje pokračující sledovací program pro sledování důkazů hemodynamicky významné stenózy štěpu a odesílání takových pacientů k elektivní angioplastice nebo chirurgické revizi. Důvodem pro tento přístup je, že včasná korekce stenózy štěpu sníží riziko trombózy štěpu a prodlouží přežití štěpu [19]. Značný klinický výzkum byl zaměřen na vyhodnocení prediktivních hodnot několika neinvazivních screeningových testů k identifikaci hemodynamicky významné stenózy štěpu, takže pacienti mohou být odesláni na angioplastiku nebo chirurgickou revizi dříve, než dojde ke srážení štěpu. Tyto kontrolní metody zahrnují: dynamické dialyzační žilní tlaky, statické dialyzační žilní tlaky, recirkulaci, Dopplerovský ultrazvuk, metodologii ředění ultrazvukem a přístupový průtok krve (přehled v [39]). Stenózu štěpu lze také předvídat agresivním klinickým monitorováním (hledání poklesu Kt/V, prodlouženého krvácení v místech jehly štěpu a abnormalit kontroly štěpu a auskultace [1, 40]. Řada observačních studií uvádí podstatné (50–60 %) snížení frekvence trombózy štěpu za použití různých metod sledování [40–43]; nikdo tento problém neodstranil. Čtyři randomizované studie hodnotící účinnost sledování přístupu na výsledky štěpu zjistily, že sledování je vynikajícím nástrojem pro identifikaci hemodynamicky významné stenózy štěpu. Zdá se však, že vyšší frekvence preemptivní angioplastiky ve sledované skupině se nepromítla do snížení trombózy štěpu nebo prodloužení přežití štěpu [44–47]. Tento rozpor naznačuje, že preemptivní angioplastika nemusí být účinná při vytváření trvalého zlepšení stenotické léze. Zavedení stentu může zlepšit trvanlivost angioplastiky štěpu a snížit variabilitu mezi operátory v průchodnosti štěpu po radiologických zákrocích. Je tedy možné, že častější používání stentů může zvýšit hodnotu sledování štěpu.

Stenóza štěpu vzniká jako důsledek agresivní myointimální hyperplazie, která se vyskytuje nejčastěji v žilní anastomóze [48]. Cévní poranění v důsledku angioplastiky může ve skutečnosti urychlit proces myointimální hyperplazie, což vede k časné restenóze [49]. Endoluminální stenty mohou vytvořením tuhého lešení v žilní anastomóze zpomalit pronikání oblasti myointimální hyperplazie do vaskulárního lumen, a tím omezit rozsah rekurentní stenózy. Použití stentů tedy může být užitečné při prevenci restenózy po angioplastice. Zavedení stentu bylo zkoušeno pro léčbu štěpů, u kterých angioplastika vede k suboptimálnímu technickému úspěchu nebo pokud se stenóza rychle opakuje. Řada malých sérií uvádí výsledky umístění stentu pro cévní přístup s refrakterní stenózou [50–56]. Bohužel tyto studie trpěly několika metodologickými omezeními, včetně retrospektivního sběru dat, absence vhodné kontrolní skupiny, kombinování patentovaných a trombózovaných štěpů, kombinování stentů umístěných na různých stenotických místech a kombinování štěpů s píštělemi.

Malá, randomizovaná studie porovnávající stenty s konvenční angioplastikou nezjistila žádný rozdíl v primární průchodnosti štěpu po intervenci [54]. Tato studie však zahrnovala směs koagulovaných štěpů a patentovaných štěpů a stenotické léze byly na různých místech, což omezovalo interpretaci nálezů. Nedávná nekontrolovaná studie uvádí výsledky trombektomie sražených štěpů a umístění stentu v žilní anastomóze [50]. V této homogennější skupině štěpů byla primární průchodnost štěpu po 6 měsících 63 %. Ačkoli neexistovala žádná odpovídající kontrolní skupina léčená samotnou angioplastikou, přežití bez asistovaného štěpu bylo mnohem lepší než přežití uváděné v několika sériích (11 až 34 % po 6 měsících)[10, 57-61].

NÁVRH A METODY VÝZKUMU

Design: Toto bude otevřená, prospektivní, randomizovaná klinická studie srovnávající výsledky trombózovaných AV štěpů léčených mechanickou trombektomií a angioplastikou (současný standard péče) ve srovnání s nasazením stentu po mechanické trombektomii a angioplastice.

Předměty: Subjekty pro tuto studii budou rekrutovány z nefrologické praxe University of Alabama v Birminghamu (UAB). UAB poskytuje lékařskou péči pro přibližně 500 hemodialyzovaných pacientů pod dohledem 12 nefrologů na plný úvazek. V naší instituci ročně provedeme průměrně 150 zákroků trombektomie štěpu.

Metody:

Screening: Po získání informovaného souhlasu bude klinický diagram zkontrolován z hlediska kritérií pro zařazení a vyloučení. Subjekt před intervencí podstoupí screeningové hodnocení včetně anamnézy a fyzického vyšetření.

Randomizace: Všichni jedinci s nedávno trombózovaným AV štěpem, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení a souhlasí s účastí ve studii, budou randomizováni buď do ramene s angioplastikou, nebo do ramene s angioplastikou plus zavedení stentu. Pacienti budou převezeni do intervenčního apartmá na oddělení intervenční radiologie. Randomizace nastane až poté, co se přesvědčíte, že tok štěpu byl obnoven a že existuje >50% stenóza v žilní anastomóze. Randomizace bude provedena odpečetěním sekvenčně očíslované neprůhledné obálky, která obsahuje randomizační alokaci pro daný subjekt.

Angioplastické rameno: Tito pacienti podstoupí standardní protokol péče: mechanickou trombektomii plus angioplastiku stenózy v žilní anastomóze.

Rameno pro zavedení stentu: Tito pacienti podstoupí stejný protokol jako rameno pro angioplastiku, ale na konci bude na stenotickou lézi venózní anastomózy zaveden krytý stent (wallgraft).

Postupy:

Angioplastické rameno: Všichni pacienti s diagnózou trombovaného štěpu podstoupí mechanickou trombektomii do 48 hodin od diagnózy ve spojení s angioplastikou základní stenotické léze. Štěpy jsou zpočátku přístupné jedinou jehlou na arteriálním rameni štěpu. Kluzný drát se zavede do centrálních cév a jehla se vymění za pouzdro 6-francouzského katétru. Mechanická trombektomie se provádí pomocí zařízení Trerotola. Druhé 6-francouzské pouzdro se umístí do žilní větve štěpu a do arteriálního oběhu se zavede kluzný drát. Fogartyho balónek je protažen drátem za arteriální anastomózu a tažen zpět, aby se sraženina uvolnila. Anterográdní a retrográdní angiogram štěpu se provádí k posouzení průchodnosti a ke sledování a klasifikaci stenotických lézí. Léze v žilní anastomóze s minimálně 50% stenózou jsou považovány za hemodynamicky významné. Angioplastický balónek se umístí a nafoukne na úrovni stenotického místa.

Rameno stentu: Postup bude totožný s postupem použitým v rameni s angioplastikou. Po angioplastice stenotické léze však bude zaveden příslušný zapouzdřený nitinolový stent Bard Fluency-cPTFE.

Všichni pacienti dostanou během procedury 3000 až 4000 jednotek heparinu.

Všichni pacienti dostávají sedaci při vědomí pomocí Fentanylu a Versedu, pokud nejsou alergičtí na některý z nich

U obou randomizovaných skupin bude proveden finální angiogram štěpu a kvantifikována reziduální stenóza v místě angioplastiky. Kromě toho bude po dokončení intervence měřen intragraftový a systémový krevní tlak. Tyto tlaky budou měřeny přímo pomocí jednorázového tlakového převodníku. Vypočte se poměr štěpu k systémovému systolickému tlaku. Již dříve se ukázalo, že tento poměr je prediktivní pro následnou primární průchodnost štěpu [1, 10].

Následná intervence na obou pažích: Následné intervence štěpu budou určeny klinickým úsudkem nefrologů pacienta, nezávisle na studijní intervenci. Takový zásah může zahrnovat mechanickou trombektomii s angioplastikou, pokud štěp znovu trombuje; odeslání na diagnostický fistulogram s možnou angioplastikou, pokud existuje klinické podezření na stenózu štěpu; chirurgická revize, pokud má štěp stenózu, která není přístupná radiologickému zákroku; a umístění dialyzačního katétru, pokud nelze obnovit průchodnost štěpu. Všechny tyto události budou sledovány prospektivně. Úplnost informací o následných přístupových intervencích bude optimalizována křížovou kontrolou s prospektivní počítačovou přístupovou databází Divize nefrologie spravovanou našimi přístupovými koordinátory [40].

Koncové body. Primárním cílem bude primární průchodnost štěpu (doba od počáteční trombektomie do další intervence štěpu (angioplastika, trombektomie nebo chirurgická revize).

Sekundární koncové body jsou:

1. Sekundární průchodnost (doba od trombektomie do trvalého selhání štěpu, bez ohledu na počet následných záchranných procedur)
2. Celkové náklady na přístupové procedury a přístupové komplikace za rok sledování.

Období sledování: Subjekty budou sledovány po dobu 2 let od data randomizace. Budou shromažďovány prospektivní údaje o (1) všech následných přístupových procedurách (angioplastika, trombektomie, chirurgická revize nebo umístění dialyzačního katétru), (2) všech hospitalizacích souvisejících s přístupem (těch z důvodu komplikace přístupu nebo hospitalizací souvisejících s nepřístupem v u kterých se provádí přístupová procedura) a (3) všechny komplikace související s přístupem, např. bakteriémie nebo metastatické infekce související s katetrem.

Statistická analýza:

Velikost vzorku: Výpočty výkonu provedl statistik (Jill Barker, Ph.D.) na základě našich předběžných údajů z výsledků trombózovaných štěpů na UAB. Odhadovaný vzorek 130 pacientů, rovnoměrně rozdělených mezi dvě skupiny, byl dostatečný k detekci ztrojnásobení mediánu přežití štěpu od 1 měsíce na kontrolním rameni do 3 měsíců na rameni stentu, za předpokladu exponenciální distribuce, 3 roky přírůstku, 1 rok sledování, hladina oboustranné významnosti 0,05 a síla 0,80.

Analýza: Statistická analýza bude provedena ve spolupráci s Jill Barker, Ph.D. (Konzultant). Základní charakteristiky pacientů mezi těmito 2 skupinami budou podle potřeby porovnány nepárovými Studentovými t-testy nebo Chi-kvadrát analýzou. Statistická analýza bude provedena na základě záměru léčby. Primární a sekundární křivky přežití štěpu budou generovány Kaplan-Meierovou metodou. Rozdíly v přežití štěpu mezi skupinami budou porovnány log rank testem. Kromě toho bude souvislost mezi základními klinickými charakteristikami a přežitím štěpu analyzována jednorozměrnou a víceproměnnou regresní analýzou za použití Coxova modelu proporcionálních rizik. Náklady na všechny následné procedury související s přístupem, hospitalizace a komplikace budou stanoveny pomocí sazeb úhrad Medicare v Alabamě. Celkové náklady na přístupovou péči mezi skupinami budou porovnány nepárovými Studentovými t-testy.