Knogle-fedt-pancreas-aksen hos børn

Den overordnede hypotese i dette forslag er, at fedme og positiv energibalance hos børn fremmer både lav knoglemasseopbygning og risiko for diabetes gennem hændelser, der er mekanisk forbundet, og som involverer knogle som et endokrint organ. Nylige undersøgelser udført i mus har afsløret tilstedeværelsen af ​​en unik "knogle-fedt-pancreas"-akse, der regulerer energihomeostase, koordinerer energifordelingen mellem knogle og fedtvæv og påvirker insulinfølsomheden. Det adipocyt-afledte hormon leptin, hvis forhøjede niveauer afspejler både fedt og positiv energibalance, hæmmer knogledannelsen via sympatisk aktivering. Nedsat knogledannelse undertrykker igen insulinfølsomhed og sekretion via nedsat produktion af undercarboxyleret osteocalcin (unOC), et nyt knogleafledt hormon. Selvom data fra mus er overbevisende, er denne nye vej ikke blevet testet bredt hos mennesker. Sparsomme data fra voksne mænd og kvinder tyder på, at denne akse er aktiv hos mennesker, og at unOC reguleres delvist af motion. Der er ingen tilgængelige data vedrørende knogle-fedt-pancreas-aksen hos børn. Fordi grundlaget for kropssammensætningsbaner og metabolisk "programmering" er etableret tidligt i livsforløbet, er barndommen, især i de tidlige vækst- og udviklingsstadier, en særlig fremtrædende periode for evaluering af knogle-fedt-pancreas-aksen. Med denne pilotbevilling foreslår vi at indsamle beviser for, at disse indbyrdes sammenhænge eksisterer hos børn. Dataene fra dette projekt vil blive brugt til at udarbejde et NIH R01-forslag til at udføre en livsstilsbaseret intervention hos børn, der både har til formål at reducere risikoen for osteoporose og type 2-diabetes og på at identificere rollen af ​​unOC i metabolisme og vævsopdeling.

Hypotese 1: Fedme og positiv energibalance hos børn mindsker knoglemassen via forhøjet leptin.

Specifikt mål 1: Bestem sammenhængen mellem knoglemasse ved DXA og serumleptinkoncentration hos magre og overvægtige børn. Vi forudser, at kropsvægt vil være positivt forbundet med knoglemasse, men at ved enhver given kropsvægt vil knoglemasse være lavere hos overvægtige børn, og at denne forskel vil blive forklaret med leptin.

Hypotese 2: Leptin-medieret undertrykkelse af unOC nedsætter insulinsekretion gennem virkning på β-cellen og nedsætter insulinfølsomhed ved at hæmme sekretion af adiponectin fra fedtvæv.

Specifikt mål 2: Bestem sammenhængen mellem insulinsekretion under oral glucosetolerancetest (OGTT; fra C-peptidmodellering) og serum unOC hos magre og overvægtige børn. Bestem sammenhængen mellem insulinfølsomhed under OGTT (afledt af matematisk modellering) og serum unOC hos magre og overvægtige børn. Overvægtige børn er mindre insulinfølsomme og udskiller i absolut forstand mere insulin. Vi forudsiger dog, at insulinudskillelsen ved enhver given grad af insulinfølsomhed vil være lavere hos overvægtige børn, og at denne forskel vil blive forklaret med unOC. unOC vil være omvendt forbundet med serum leptin, og vil være positivt forbundet med adiponectin og insulinfølsomhed.

Hypotese 3: Fysisk aktivitet forhindrer leptinundertrykkelse af unOC og opdeler energi mod knoglemineral på bekostning af knoglemarvsfedtvæv.

Specifikt mål 3: Vurder de indbyrdes sammenhænge mellem fysisk aktivitet ved hjælp af accelerometri, knoglemasse ved hjælp af DXA og knoglemarvsfedtvæv ved hjælp af magnetisk resonansbilleddannelse. Vi forudsiger, at aktive børn på ethvert givet niveau af serumleptin vil have større unOC. Yderligere forudsiger vi, at aktive børn ved enhver given kropsvægt vil have større knoglemasse og mindre knoglemarvsfedtvæv end inaktive børn.