Die Knochen-Fett-Pankreas-Achse bei Kindern

Die übergreifende Hypothese dieses Vorschlags ist, dass Adipositas und eine positive Energiebilanz bei Kindern sowohl eine geringe Zunahme der Knochenmasse als auch das Risiko für Diabetes durch mechanistisch verbundene Ereignisse fördern, an denen Knochen als endokrines Organ beteiligt sind. Kürzlich an Mäusen durchgeführte Studien haben das Vorhandensein einer einzigartigen „Knochen-Fett-Pankreas“-Achse aufgedeckt, die die Energiehomöostase reguliert, die Energieverteilung zwischen Knochen und Fettgewebe koordiniert und die Insulinsensitivität beeinflusst. Das aus Adipozyten stammende Hormon Leptin, dessen erhöhte Spiegel sowohl Adipositas als auch eine positive Energiebilanz widerspiegeln, hemmt die Knochenbildung durch sympathische Aktivierung. Eine verringerte Knochenbildung senkt wiederum die Insulinsensitivität und -sekretion über eine verringerte Produktion von untercarboxyliertem Osteocalcin (unOC), einem neuartigen, aus Knochen stammenden Hormon. Obwohl die Daten von Mäusen überzeugend sind, wurde dieser neuartige Weg beim Menschen nicht umfassend getestet. Spärliche Daten von erwachsenen Männern und Frauen deuten darauf hin, dass diese Achse beim Menschen aktiv ist und dass unOC teilweise durch körperliche Betätigung reguliert wird. Zur Knochen-Fett-Pankreas-Achse liegen bei Kindern keine Daten vor. Da die Grundlagen der Körperzusammensetzungskurven und der metabolischen "Programmierung" früh im Lebensverlauf festgelegt werden, ist die Kindheit, insbesondere während der frühen Stadien des Wachstums und der Entwicklung, ein besonders herausragender Zeitraum für die Bewertung der Knochen-Fett-Pankreas-Achse. Mit diesem Pilotstipendium schlagen wir vor, Beweise dafür zu sammeln, dass diese Zusammenhänge bei Kindern bestehen. Die Daten aus diesem Projekt werden verwendet, um einen NIH R01-Vorschlag zur Durchführung einer lebensstilbasierten Intervention bei Kindern vorzubereiten, die sowohl auf die Verringerung des Risikos für Osteoporose und Typ-2-Diabetes als auch auf die Identifizierung der Rolle von unOC im Stoffwechsel und der Gewebepartitionierung abzielt.

Hypothese 1: Adipositas und positive Energiebilanz bei Kindern verringern die Knochenmasse über erhöhtes Leptin.

Spezifisches Ziel 1: Bestimmung des Zusammenhangs zwischen der Knochenmasse durch DXA und der Leptinkonzentration im Serum bei schlanken und fettleibigen Kindern. Wir sagen voraus, dass das Körpergewicht positiv mit der Knochenmasse assoziiert sein wird, dass die Knochenmasse jedoch bei jedem gegebenen Körpergewicht bei fettleibigen Kindern geringer sein wird und dass dieser Unterschied durch Leptin erklärt wird.

Hypothese 2: Leptin-vermittelte Unterdrückung von unOC verringert die Insulinsekretion durch Wirkung auf die β-Zelle und verringert die Insulinsensitivität durch Hemmung der Sekretion von Adiponektin aus Fettgewebe.

Spezifisches Ziel 2: Bestimmung des Zusammenhangs zwischen Insulinsekretion während eines oralen Glukosetoleranztests (OGTT; aus C-Peptid-Modellierung) und Serum-unOC bei schlanken und adipösen Kindern. Bestimmen Sie den Zusammenhang zwischen Insulinsensitivität während oGTT (abgeleitet aus mathematischer Modellierung) und Serum-unOC bei schlanken und adipösen Kindern. Übergewichtige Kinder sind weniger insulinempfindlich und scheiden im absoluten Sinne mehr Insulin aus. Wir sagen jedoch voraus, dass bei jedem gegebenen Grad der Insulinsensitivität die Insulinsekretion bei übergewichtigen Kindern geringer sein wird und dass dieser Unterschied durch unOC erklärt wird. unOC wird umgekehrt mit Serum-Leptin und positiv mit Adiponectin und Insulinsensitivität assoziiert sein.

Hypothese 3: Körperliche Aktivität verhindert die Unterdrückung von unOC durch Leptin und verteilt Energie auf Knochenmineral auf Kosten des Knochenmarkfettgewebes.

Spezifisches Ziel 3: Bewertung der Wechselbeziehungen zwischen körperlicher Aktivität mittels Akzelerometrie, Knochenmasse mittels DXA und Knochenmarkfettgewebe mittels Magnetresonanztomographie. Wir sagen voraus, dass aktive Kinder bei jedem gegebenen Serum-Leptin-Spiegel eine größere unOC haben werden. Darüber hinaus sagen wir voraus, dass aktive Kinder bei jedem gegebenen Körpergewicht eine größere Knochenmasse und weniger Knochenmarkfettgewebe haben werden als inaktive Kinder.