Ben-fett-bukspyttkjertelaksen hos barn

Den overordnede hypotesen i dette forslaget er at fedme og positiv energibalanse hos barn fremmer både lav benmasseoppbygging og risiko for diabetes gjennom hendelser som er mekanisk assosiert og som involverer bein som et endokrint organ. Nylige studier utført på mus har avdekket tilstedeværelsen av en unik "bein-fett-bukspyttkjertel"-akse som regulerer energihomeostase, koordinerer energifordelingen mellom bein og fettvev og påvirker insulinfølsomheten. Det adipocytt-avledede hormonet leptin, forhøyede nivåer som reflekterer både fett og positiv energibalanse, hemmer beindannelse via sympatisk aktivering. Redusert bendannelse reduserer igjen insulinfølsomhet og sekresjon via redusert produksjon av underkarboksylert osteokalsin (unOC), et nytt benavledet hormon. Selv om data fra mus er overbevisende, har ikke denne nye veien blitt testet mye på mennesker. Sparsomme data fra voksne menn og kvinner tyder på at denne aksen er aktiv hos mennesker, og at unOC reguleres delvis av trening. Ingen data er tilgjengelig angående ben-fett-pankreas-aksen hos barn. Fordi grunnlaget for kroppssammensetningsbaner og metabolsk "programmering" er etablert tidlig i livsløpet, er barndommen, spesielt i tidlige stadier av vekst og utvikling, en spesielt fremtredende tidsperiode for å evaluere bein-fett-bukspyttkjertelaksen. Med dette pilotstipendet foreslår vi å samle bevis på at disse innbyrdes relasjoner eksisterer hos barn. Dataene fra dette prosjektet vil bli brukt til å utarbeide et NIH R01-forslag for å gjennomføre en livsstilsbasert intervensjon hos barn rettet både mot å redusere risikoen for osteoporose og type 2 diabetes, og på å identifisere rollen til unOC i metabolisme og vevspartisjonering.

Hypotese 1: Overvekt og positiv energibalanse hos barn reduserer benmassen via forhøyet leptin.

Spesifikt mål 1: Bestem sammenhengen mellom benmasse ved DXA og serumleptinkonsentrasjon hos magre og overvektige barn. Vi spår at kroppsvekt vil være positivt assosiert med benmasse, men at ved en gitt kroppsvekt vil benmassen være lavere hos overvektige barn, og at denne forskjellen vil forklares med leptin.

Hypotese 2: Leptin-mediert undertrykkelse av unOC reduserer insulinsekresjon gjennom virkning på β-cellen, og reduserer insulinfølsomhet ved å hemme sekresjon av adiponektin fra fettvev.

Spesifikt mål 2: Bestem sammenhengen mellom insulinsekresjon under oral glukosetoleransetest (OGTT; fra C-peptidmodellering) og serum unOC hos magre og overvektige barn. Bestem sammenhengen mellom insulinfølsomhet under OGTT (avledet fra matematisk modellering) og serum unOC hos magre og overvektige barn. Overvektige barn er mindre insulinfølsomme, og skiller i absolutt forstand ut mer insulin. Vi spår imidlertid at ved en gitt grad av insulinfølsomhet vil insulinsekresjonen være lavere hos overvektige barn, og at denne forskjellen vil forklares med unOC. unOC vil være omvendt assosiert med serumleptin, og vil være positivt assosiert med adiponektin og insulinfølsomhet.

Hypotese 3: Fysisk aktivitet forhindrer leptinundertrykkelse av unOC og deler energi mot benmineral på bekostning av fettvev i benmargen.

Spesifikt mål 3: Vurdere innbyrdes sammenhenger mellom fysisk aktivitet ved hjelp av akselerometri, benmasse ved bruk av DXA og benmargsfettvev ved bruk av magnetisk resonansavbildning. Vi spår at på et gitt nivå av serumleptin, vil aktive barn ha større unOC. Videre spår vi at ved en gitt kroppsvekt vil aktive barn ha større benmasse og mindre fettvev i benmargen enn inaktive barn.