Oś kość-tłuszcz-trzustka u dzieci

Nadrzędną hipotezą tej propozycji jest to, że otyłość i dodatni bilans energetyczny u dzieci sprzyjają zarówno niskiemu przyrostowi masy kostnej, jak i ryzyku cukrzycy poprzez zdarzenia, które są mechanicznie powiązane i które obejmują kości jako narząd endokrynny. Ostatnie badania przeprowadzone na myszach ujawniły obecność unikalnej osi „kość-tłuszcz-trzustka”, która reguluje homeostazę energii, koordynuje podział energii między tkanką kostną i tłuszczową oraz wpływa na wrażliwość na insulinę. Pochodzący z adipocytów hormon leptyna, którego podwyższone poziomy odzwierciedlają zarówno otyłość, jak i dodatni bilans energetyczny, hamuje tworzenie kości poprzez aktywację układu współczulnego. Zmniejszone tworzenie kości z kolei obniża wrażliwość i wydzielanie insuliny poprzez zmniejszoną produkcję niedokarboksylowanej osteokalcyny (unOC), nowego hormonu pochodzenia kostnego. Chociaż dane uzyskane od myszy są przekonujące, ta nowa ścieżka nie została szeroko przetestowana na ludziach. Nieliczne dane pochodzące od dorosłych mężczyzn i kobiet sugerują, że oś ta jest aktywna u ludzi i że unOC jest częściowo regulowany przez ćwiczenia. Nie ma dostępnych danych dotyczących osi kość-tłuszcz-trzustka u dzieci. Ponieważ podstawy trajektorii składu ciała i „programowania” metabolicznego ustalane są na wczesnym etapie życia, dzieciństwo, szczególnie we wczesnych stadiach wzrostu i rozwoju, jest szczególnie istotnym okresem do oceny osi kości-tłuszcz-trzustka. W ramach tego pilotażowego grantu proponujemy zebrać dowody na istnienie tych wzajemnych powiązań u dzieci. Dane z tego projektu zostaną wykorzystane do przygotowania propozycji NIH R01 do przeprowadzenia interwencji opartej na stylu życia u dzieci, mającej na celu zarówno zmniejszenie ryzyka osteoporozy i cukrzycy typu 2, jak i określenie roli unOC w metabolizmie i podziale tkanek.

Hipoteza 1: Otyłość i dodatni bilans energetyczny u dzieci zmniejszają masę kostną poprzez podwyższenie poziomu leptyny.

Cel szczegółowy 1: Określenie związku między masą kostną za pomocą DXA a stężeniem leptyny w surowicy u szczupłych i otyłych dzieci. Przewidujemy, że masa ciała będzie dodatnio związana z masą kostną, ale przy dowolnej masie ciała masa kostna będzie niższa u otyłych dzieci i że ta różnica zostanie wyjaśniona przez leptynę.

Hipoteza 2: Hamowanie unOC za pośrednictwem leptyny zmniejsza wydzielanie insuliny poprzez działanie na komórki β i zmniejsza wrażliwość na insulinę poprzez hamowanie wydzielania adiponektyny z tkanki tłuszczowej.

Cel szczegółowy 2: Określenie związku między wydzielaniem insuliny podczas doustnego testu obciążenia glukozą (OGTT; z modelowania peptydu C) a unOC w surowicy u szczupłych i otyłych dzieci. Określ związek między wrażliwością na insulinę podczas OGTT (na podstawie modelowania matematycznego) a unOC w surowicy u szczupłych i otyłych dzieci. Dzieci otyłe są mniej wrażliwe na insulinę iw sensie bezwzględnym wydzielają więcej insuliny. Przewidujemy jednak, że przy dowolnym stopniu wrażliwości na insulinę wydzielanie insuliny będzie niższe u otyłych dzieci i że różnica ta zostanie wyjaśniona przez unOC. unOC będzie odwrotnie skorelowany z leptyną w surowicy i będzie dodatnio skorelowany z wrażliwością na adiponektynę i insulinę.

Hipoteza 3: Aktywność fizyczna zapobiega supresji unOC przez leptynę i rozdziela energię w kierunku minerałów kostnych kosztem tkanki tłuszczowej szpiku kostnego.

Cel szczegółowy 3: Ocena zależności między aktywnością fizyczną za pomocą akcelerometrii, masą kostną za pomocą DXA i tkanką tłuszczową szpiku kostnego za pomocą rezonansu magnetycznego. Przewidujemy, że przy dowolnym poziomie leptyny w surowicy, aktywne dzieci będą miały większe unOC. Ponadto przewidujemy, że przy dowolnej masie ciała aktywne dzieci będą miały większą masę kostną i mniejszą ilość tkanki tłuszczowej w szpiku kostnym niż dzieci nieaktywne.