De bot-vet-pancreas-as bij kinderen

De overkoepelende hypothese van dit voorstel is dat zwaarlijvigheid en een positieve energiebalans bij kinderen zowel de opbouw van lage botmassa als het risico op diabetes bevorderen door gebeurtenissen die mechanistisch verband houden en waarbij bot als een endocrien orgaan betrokken is. Recente studies uitgevoerd bij muizen hebben de aanwezigheid blootgelegd van een unieke "bot-vet-pancreas"-as die de energiehomeostase reguleert, de energieverdeling tussen bot- en vetweefsel coördineert en de insulinegevoeligheid beïnvloedt. Het van adipocyten afgeleide hormoon leptine, waarvan verhoogde niveaus zowel adipositas als een positieve energiebalans weerspiegelen, remt botvorming via sympathische activering. Verminderde botvorming drukt op zijn beurt de insulinegevoeligheid en secretie door een verminderde productie van ondergecarboxyleerd osteocalcine (unOC), een nieuw bot-afgeleid hormoon. Hoewel gegevens van muizen overtuigend zijn, is deze nieuwe route nog niet uitgebreid getest bij mensen. Spaarzame gegevens van volwassen mannen en vrouwen suggereren dat deze as actief is bij mensen en dat unOC gedeeltelijk wordt gereguleerd door lichaamsbeweging. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de bot-vet-pancreas-as bij kinderen. Omdat de fundamenten van trajecten van lichaamssamenstelling en metabole "programmering" vroeg in de levensloop worden gelegd, is de kindertijd, vooral tijdens de vroege stadia van groei en ontwikkeling, een bijzonder opvallende periode voor het evalueren van de bot-vet-pancreas-as. Met deze pilotbeurs stellen we voor bewijs te verzamelen dat deze onderlinge verbanden bestaan ​​bij kinderen. De gegevens van dit project zullen worden gebruikt om een ​​NIH R01-voorstel voor te bereiden om een ​​op levensstijl gebaseerde interventie bij kinderen uit te voeren, zowel gericht op het verminderen van het risico op osteoporose en diabetes type 2, als op het identificeren van de rol van unOC in metabolisme en weefselverdeling.

Hypothese 1: Obesitas en een positieve energiebalans bij kinderen verminderen de botmassa via verhoogde leptine.

Specifiek doel 1: Bepaal het verband tussen botmassa door DXA en serumleptineconcentratie bij magere en zwaarlijvige kinderen. We voorspellen dat lichaamsgewicht positief geassocieerd zal zijn met botmassa, maar dat bij een bepaald lichaamsgewicht de botmassa lager zal zijn bij zwaarlijvige kinderen, en dat dit verschil zal worden verklaard door leptine.

Hypothese 2: Leptine-gemedieerde onderdrukking van unOC vermindert de insulinesecretie door actie op de β-cel, en vermindert de insulinegevoeligheid door de secretie van adiponectine uit vetweefsel te remmen.

Specifiek doel 2: Bepaal het verband tussen insulinesecretie tijdens orale glucosetolerantietest (OGTT; van C-peptide-modellering) en serum unOC bij magere en zwaarlijvige kinderen. Bepaal de associatie tussen insulinegevoeligheid tijdens OGTT (afgeleid van wiskundige modellering) en serum unOC bij magere en zwaarlijvige kinderen. Zwaarlijvige kinderen zijn minder insulinegevoelig en scheiden in absolute zin meer insuline af. We voorspellen echter dat bij elke mate van insulinegevoeligheid de insulinesecretie lager zal zijn bij obese kinderen, en dat dit verschil zal worden verklaard door unOC. unOC zal omgekeerd geassocieerd zijn met serum leptine, en zal positief geassocieerd zijn met adiponectine en insulinegevoeligheid.

Hypothese 3: Lichamelijke activiteit voorkomt leptine-onderdrukking van unOC en verdeelt energie naar botmineralen ten koste van beenmergvetweefsel.

Specifiek doel 3: Beoordeel de onderlinge relaties tussen fysieke activiteit met behulp van accelerometrie, botmassa met behulp van DXA en beenmergvetweefsel met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming. We voorspellen dat actieve kinderen bij elk niveau van serumleptine een grotere unOC zullen hebben. Verder voorspellen we dat actieve kinderen bij een bepaald lichaamsgewicht een grotere botmassa en minder vetweefsel in het beenmerg zullen hebben dan inactieve kinderen.