儿童骨-脂肪-胰腺轴

该提案的总体假设是，儿童的肥胖和正能量平衡通过机械相关的事件以及涉及骨骼作为内分泌器官的事件促进低骨量增加和糖尿病风险。 最近在小鼠身上进行的研究发现了一个独特的“骨-脂肪-胰腺”轴的存在，该轴调节能量稳态，协调骨骼和脂肪组织之间的能量分配，并影响胰岛素敏感性。 脂肪细胞衍生的激素瘦素，其升高的水平反映了肥胖和正能量平衡，通过交感神经激活抑制骨形成。 骨形成减少反过来会通过减少低羧化骨钙素 (unOC)（一种新型骨源性激素）的产生来抑制胰岛素敏感性和分泌。 尽管来自小鼠的数据令人信服，但这种新途径尚未在人体中进行广泛测试。 来自成年男性和女性的稀疏数据表明，该轴在人类中是活跃的，并且 unOC 部分受运动调节。 没有关于儿童骨-脂肪-胰腺轴的数据。 由于身体成分轨迹和代谢“编程”的基础是在生命历程的早期建立的，因此童年，特别是在生长发育的早期阶段，是评估骨-脂肪-胰腺轴的一个特别重要的时期。 通过这项试点拨款，我们建议收集证据证明这些相互关系存在于儿童中。 该项目的数据将用于准备 NIH R01 提案，以对儿童进行基于生活方式的干预，旨在降低骨质疏松症和 2 型糖尿病的风险，并确定 unOC 在新陈代谢和组织分配中的作用。

假设 1：儿童的肥胖和正能量平衡通过升高的瘦素减少骨量。

具体目标 1：通过 DXA 确定瘦和肥胖儿童的骨量与血清瘦素浓度之间的关联。 我们预测体重将与骨量呈正相关，但在任何给定的体重下，肥胖儿童的骨量都会较低，而这种差异将由瘦素来解释。

假设 2：瘦素介导的 unOC 抑制通过作用于 β 细胞减少胰岛素分泌，并通过抑制脂肪组织脂联素分泌降低胰岛素敏感性。

具体目标 2：确定口服葡萄糖耐量试验（OGTT；来自 C 肽模型）期间胰岛素分泌与瘦和肥胖儿童血清 unOC 之间的关联。 确定 OGTT 期间的胰岛素敏感性（源自数学模型）与瘦和肥胖儿童的血清 unOC 之间的关联。 肥胖儿童对胰岛素的敏感性较低，从绝对意义上讲，会分泌更多的胰岛素。 然而，我们预测，在任何给定的胰岛素敏感性程度下，肥胖儿童的胰岛素分泌都会降低，并且这种差异将由 unOC 解释。 unOC 与血清瘦素呈负相关，与脂联素和胰岛素敏感性呈正相关。

假设 3：身体活动可防止瘦素抑制 unOC 并以骨髓脂肪组织为代价将能量分配给骨矿物质。

具体目标 3：使用加速度计评估身体活动、使用 DXA 的骨量和使用磁共振成像的骨髓脂肪组织之间的相互关系。 我们预测，在任何给定的血清瘦素水平下，活跃的儿童将具有更大的 unOC。 此外，我们预测，在任何给定的体重下，活跃的儿童将比不活跃的儿童具有更多的骨量和更少的骨髓脂肪组织。