Ben-fett-bukspottkörtelaxeln hos barn

Den övergripande hypotesen i detta förslag är att fetma och positiv energibalans hos barn främjar både låg benmassatillväxt och risk för diabetes genom händelser som är mekaniskt associerade och som involverar ben som ett endokrint organ. Nyligen genomförda studier på möss har avslöjat närvaron av en unik "ben-fett-pankreas"-axel som reglerar energihomeostas, koordinerar energifördelningen mellan ben och fettvävnad och påverkar insulinkänsligheten. Det adipocythärledda hormonet leptin, vars förhöjda nivåer reflekterar både fett och positiv energibalans, hämmar benbildning via sympatisk aktivering. Minskad benbildning sänker i sin tur insulinkänsligheten och utsöndringen via minskad produktion av underkarboxylerat osteokalcin (unOC), ett nytt benhärlett hormon. Även om data från möss är övertygande, har denna nya väg inte testats i stor utsträckning på människor. Spara data från vuxna män och kvinnor tyder på att denna axel är aktiv hos människor, och att unOC regleras delvis av träning. Det finns inga tillgängliga data om ben-fett-pankreasaxeln hos barn. Eftersom grunden för kroppssammansättningsbanor och metabolisk "programmering" etableras tidigt i livsförloppet, är barndomen, särskilt under tidiga stadier av tillväxt och utveckling, en särskilt framträdande tidsperiod för att utvärdera axeln ben-fett-bukspottkörteln. Med detta pilotbidrag föreslår vi att man samlar bevis på att dessa inbördes samband finns hos barn. Data från detta projekt kommer att användas för att utarbeta ett NIH R01-förslag för att genomföra en livsstilsbaserad intervention hos barn som syftar både till att minska risken för osteoporos och typ 2-diabetes, och att identifiera rollen av unOC i metabolism och vävnadsfördelning.

Hypotes 1: Fetma och positiv energibalans hos barn minskar benmassan via förhöjt leptin.

Specifikt mål 1: Bestäm sambandet mellan benmassa genom DXA och serumleptinkoncentration hos magra och feta barn. Vi förutspår att kroppsvikt kommer att vara positivt förknippat med benmassa, men att vid varje given kroppsvikt kommer benmassan att vara lägre hos överviktiga barn, och att denna skillnad kommer att förklaras av leptin.

Hypotes 2: Leptinmedierad suppression av unOC minskar insulinutsöndringen genom verkan på β-cellen och minskar insulinkänsligheten genom att hämma utsöndringen av adiponektin från fettvävnad.

Specifikt mål 2: Bestäm sambandet mellan insulinutsöndring under oralt glukostoleranstest (OGTT; från C-peptidmodellering) och serum unOC hos magra och feta barn. Bestäm sambandet mellan insulinkänslighet under OGTT (härledd från matematisk modellering) och serum unOC hos magra och feta barn. Överviktiga barn är mindre insulinkänsliga och utsöndrar i absolut mening mer insulin. Vi förutspår dock att insulinutsöndringen vid varje given grad av insulinkänslighet kommer att vara lägre hos överviktiga barn, och att denna skillnad kommer att förklaras av unOC. unOC kommer att vara omvänt associerat med serumleptin och kommer att vara positivt associerat med adiponektin och insulinkänslighet.

Hypotes 3: Fysisk aktivitet förhindrar leptinundertryckning av unOC och delar energi mot benmineral på bekostnad av benmärgsfettvävnad.

Specifikt mål 3: Bedöma sambanden mellan fysisk aktivitet med accelerometri, benmassa med DXA och benmärgsfettvävnad med hjälp av magnetisk resonanstomografi. Vi förutspår att vid varje given nivå av serumleptin kommer aktiva barn att ha större unOC. Vidare förutspår vi att vid varje given kroppsvikt kommer aktiva barn att ha större benmassa och mindre benmärgsfettvävnad än inaktiva barn.