Forhøjet cirkulerende FFA og intrahepatisk lipidindhold

I Holland og på verdensplan stiger antallet af personer, der lider af type 2-diabetes mellitus støt. Som en konsekvens heraf kan der forventes en dramatisk stigning i diabetesrelateret sygelighed og dødelighed i løbet af de næste par årtier. Derfor er der behov for en samordnet indsats med det formål at reducere antallet af diabetes og mod effektiv diabetesbehandling.

Et af de tidligste kendetegn ved type 2-diabetes er resistens i de perifere væv, lever og muskler, over for insulinresistens, som generelt omtales som insulinresistens. Udvikling af insulinresistens er stærkt fremmet af fedme. Faktisk er fedme den største risikofaktor for insulinresistens, og 80 % af alle type 2-diabetespatienter er overvægtige eller fede. Hvor fedme per definition er karakteriseret ved en overdreven ophobning af fedt i kroppen, er det specifikt ophobningen af ​​fedt i perifere væv (kaldet steatose eller ektopisk fedtophobning), som er forbundet med udviklingen af ​​insulinresistens. Faktisk er type 2-diabetespatienter og deres førstegradsslægtninge karakteriseret ved overdreven ophobning af fedt i skeletmuskulaturen. Tilsvarende er tilstedeværelsen af ​​fedtlever hos patienter med type 2-diabetes og fedme længe blevet rapporteret. Denne ophobning af fedt i leveren øger markant risikoen for metaboliske komplikationer, herunder insulinresistens og kardiovaskulære hændelser. På trods af de velkendte skadelige virkninger af ektopisk fedtophobning, er det ikke helt forstået, hvorfor fedt ophobes i muskler og lever.

I de senere år er ikke-invasive metoder som protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) blevet udviklet til at kvantificere lipidindholdet i skeletmuskulaturen og leveren, og de blev ofte anvendt af os og andre. Disse målinger kan kombineres med andre magnetiske resonansteknikker for at undersøge hepatiske ATP- og Pi-koncentrationer, bestemt ved phosphormagnetisk resonansspektroskopi (31P-MRS). Endvidere er det vist, at ATP- og Pi-koncentrationer er lavere hos personer med type 2-diabetes mellitus, som er karakteriseret ved hepatisk lipidakkumulering og leverinsulinresistens. Det er blevet foreslået, at en nedsat ATP- og Pi-koncentration kan være en underliggende faktor for leverlipidakkumulering.

Humane undersøgelser med hepatisk 1H-MRS rapporterede, at intrahepatisk lipidindhold (IHL) er forbundet med fedme, det metaboliske syndrom og diabetes. Desuden øgede en periode på 36 timers faste IHL dramatisk. Disse tilstande er karakteriseret ved forhøjede plasma-FFA-niveauer. Vi antager, at en øget passiv optagelse af FFA'er kan føre til et misforhold mellem optagelse og oxidation, når FFA-tilgængeligheden er høj.

Interessant nok viser resultater i skeletmuskulatur, at forhøjelse af FFA-niveauer ved lipidinfusion resulterer i øget lipidindhold efter 4 timer. Tilsvarende viste vi, at indholdet af skeletmuskellipid øges i den inaktive armmuskel efter længere tids cykeltræning i fastende tilstand, hvor FFA typisk stiger til op til 1450 mmol. Disse resultater tyder på, at høje cirkulatoriske FFA-niveauer fører til uhæmmet optagelse af disse FA i skeletmuskulaturen, uafhængigt af oxidative behov. Hvorvidt IHL-akkumulering også er resultatet af forhøjede plasma-FFA-niveauer er i øjeblikket ukendt.

Bemærk venligst, at i undersøgelsen citeret ovenfor, hvorimod skeletmuskellipidindhold steg i den inaktive armmuskel, faldt det i den aktive vastus lateralis-muskel, hvilket afspejler brugen af ​​intramuskulære lipidlagre som substrat under langvarig muskelaktivitet. Hvorvidt intensiveret brug af IHL under træning også fører til et fald i IHL er på nuværende tidspunkt ukendt.