Forhøyet sirkulerende FFA og intrahepatisk lipidinnhold

I Nederland og over hele verden øker antallet personer som lider av type 2 diabetes mellitus jevnt. Som en konsekvens kan det forventes en dramatisk økning i diabetesrelatert sykelighet og dødelighet i løpet av de neste tiårene. Følgelig er det nødvendig med en samlet innsats rettet mot å redusere diabetesfrekvensen og mot effektiv diabetesbehandling.

Et av de tidligste kjennetegnene på type 2-diabetes er resistens i det perifere vevet, lever og muskler mot virkningen av insulin, som vanligvis refereres til som insulinresistens. Utvikling av insulinresistens er sterkt fremmet av fedme. Faktisk er fedme den største risikofaktoren for insulinresistens, og 80 % av alle type 2 diabetespasienter er overvektige eller overvektige. Mens fedme per definisjon er preget av en overdreven akkumulering av fett i kroppen, er det spesifikt akkumulering av fett i perifert vev (kalt steatose eller ektopisk fettakkumulering), som er assosiert med utvikling av insulinresistens. Faktisk er type 2 diabetespasienter og deres førstegrads slektninger preget av overdreven akkumulering av fett i skjelettmuskulaturen. Tilsvarende har tilstedeværelsen av fettlever hos pasienter med type 2 diabetes og fedme lenge vært rapportert. Denne opphopningen av fett i leveren øker markant risikoen for metabolske komplikasjoner, inkludert insulinresistens og kardiovaskulære hendelser. Til tross for de velkjente skadelige effektene av ektopisk fettakkumulering, er det ikke helt forstått hvorfor fett samler seg i muskler og lever.

De siste årene har ikke-invasive metoder som protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) blitt utviklet for å kvantifisere lipidinnhold i skjelettmuskulatur og leveren, og ble ofte brukt av oss og andre. Disse målingene kan kombineres med andre magnetiske resonansteknikker for å undersøke hepatiske ATP- og Pi-konsentrasjoner, bestemt ved fosformagnetisk resonansspektroskopi (31P-MRS). Videre er det vist at ATP- og Pi-konsentrasjoner er lavere hos personer med type 2 diabetes mellitus, som er preget av hepatisk lipidakkumulering og leverinsulinresistens. Det har blitt antydet at en redusert ATP- og Pi-konsentrasjon kan være en underliggende faktor for hepatisk lipidakkumulering.

Menneskelige studier med hepatisk 1H-MRS rapporterte at intrahepatisk lipid (IHL) innhold er assosiert med fedme, det metabolske syndromet og diabetes. Videre økte en periode på 36 timer med faste IHL dramatisk. Disse tilstandene er preget av forhøyede plasma-FFA-nivåer. Vi antar at et økt passivt opptak av FFA kan føre til misforhold mellom opptak og oksidasjon når tilgjengeligheten av FFA er høy.

Interessant nok viser resultater i skjelettmuskulatur at økning av FFA-nivåer ved lipidinfusjon resulterer i økt lipidinnhold etter 4 timer. Tilsvarende viste vi at lipidinnholdet i skjelettmuskulaturen økes i den inaktive armmuskelen etter langvarig sykkeltrening i fastende tilstand, hvor FFA typisk øker til opptil 1450 mmol. Disse resultatene tyder på at høye sirkulatoriske FFA-nivåer fører til uhemmet opptak av disse FA i skjelettmuskulatur, uavhengig av oksidative behov. Hvorvidt IHL-akkumulering også er et resultat av forhøyede plasma-FFA-nivåer er foreløpig ukjent.

Vær oppmerksom på at i studien sitert ovenfor, mens skjelettmuskellipidinnholdet økte i den inaktive armmuskelen, sank det i den aktive vastus lateralis-muskelen, noe som gjenspeiler bruken av intramuskulære lipidlagre som substrat under langvarig muskelaktivitet. Hvorvidt intensivert bruk av IHL under trening også fører til en reduksjon i IHL er foreløpig ukjent.