AGL circulante elevado e conteúdo lipídico intra-hepático

Na Holanda e em todo o mundo, o número de indivíduos que sofrem de diabetes mellitus tipo 2 está aumentando constantemente. Como consequência, pode-se esperar um aumento dramático na morbidade e mortalidade relacionadas ao diabetes nas próximas décadas. Consequentemente, é necessário um esforço conjunto para reduzir as taxas de diabetes e para o gerenciamento eficaz do diabetes.

Uma das primeiras características do diabetes tipo 2 é a resistência dos tecidos periféricos, fígado e músculos, à ação da insulina, que geralmente é chamada de resistência à insulina. O desenvolvimento da resistência à insulina é fortemente promovido pela obesidade. Na verdade, a obesidade é o principal fator de risco para resistência à insulina, e 80% de todos os pacientes diabéticos tipo 2 estão com sobrepeso ou obesos. Considerando que a obesidade é, por definição, caracterizada por um acúmulo excessivo de gordura no corpo, é especificamente o acúmulo de gordura nos tecidos periféricos (chamado esteatose ou acúmulo de gordura ectópica), que está associado ao desenvolvimento de resistência à insulina. De fato, os pacientes diabéticos tipo 2 e seus parentes de primeiro grau são caracterizados pelo acúmulo excessivo de gordura no músculo esquelético. Da mesma forma, a presença de fígado gorduroso em pacientes com diabetes tipo 2 e obesidade tem sido relatada há muito tempo. Esse acúmulo de gordura no fígado aumenta acentuadamente o risco de complicações metabólicas, incluindo resistência à insulina e eventos cardiovasculares. Apesar dos efeitos prejudiciais bem conhecidos do acúmulo de gordura ectópica, não é completamente compreendido por que a gordura se acumula no músculo e no fígado.

Nos últimos anos, métodos não invasivos como espectroscopia de ressonância magnética de prótons (1H-MRS) foram desenvolvidos para quantificar o conteúdo lipídico no músculo esquelético e no fígado, e foram frequentemente aplicados por nós e outros. Essas medições podem ser combinadas com outras técnicas de Ressonância Magnética para investigar as concentrações hepáticas de ATP e Pi, determinadas por espectroscopia de ressonância magnética de fósforo (31P-MRS). Além disso, foi demonstrado que as concentrações de ATP e Pi são mais baixas em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2, caracterizados por acúmulo hepático de lipídios e resistência hepática à insulina. Tem sido sugerido que uma concentração diminuída de ATP e Pi pode ser um fator subjacente para o acúmulo de lipídios hepáticos.

Estudos em humanos usando 1H-MRS hepático relataram que o conteúdo de lipídios intra-hepáticos (IHL) está associado à obesidade, síndrome metabólica e diabetes. Além disso, um período de 36 horas de jejum aumentou dramaticamente o DIH. Estas condições são caracterizadas por níveis plasmáticos elevados de FFA. Nossa hipótese é que uma absorção passiva aumentada de FFAs pode levar a uma incompatibilidade entre absorção e oxidação quando a disponibilidade de FFA é alta.

Curiosamente, os resultados no músculo esquelético mostram que a elevação dos níveis de FFA por infusão de lipídios resulta em aumento do conteúdo de lipídios após 4 horas. Da mesma forma, mostramos que o conteúdo lipídico do músculo esquelético é aumentado no músculo do braço inativo após exercícios prolongados de ciclismo em jejum, onde os AGL normalmente aumentam para até 1450 mmol. Esses resultados sugerem que altos níveis circulatórios de AGL levam à captação irrestrita desses ácidos graxos no músculo esquelético, independentemente das necessidades oxidativas. Atualmente, não se sabe se o acúmulo de DIH também é o resultado de níveis plasmáticos elevados de AGL.

Observe que no estudo citado acima, enquanto o conteúdo lipídico do músculo esquelético aumentou no músculo inativo do braço, ele diminuiu no músculo vasto lateral ativo, refletindo o uso de estoques lipídicos intramusculares como substrato durante atividade muscular prolongada. Atualmente, não se sabe se o uso intensificado do DIH durante o exercício também leva a uma diminuição do DIH.