Verhoogd circulerend FFA en intrahepatisch lipidengehalte

In Nederland en wereldwijd neemt het aantal personen met diabetes mellitus type 2 gestaag toe. Als gevolg hiervan kan de komende decennia een dramatische toename van aan diabetes gerelateerde morbiditeit en mortaliteit worden verwacht. Dienovereenkomstig is een gezamenlijke inspanning nodig om het aantal diabetespatiënten terug te dringen en om effectief diabetesmanagement te bewerkstelligen.

Een van de vroegste kenmerken van diabetes type 2 is weerstand van de perifere weefsels, lever en spieren, tegen de werking van insuline, wat gewoonlijk insulineresistentie wordt genoemd. De ontwikkeling van insulineresistentie wordt sterk bevorderd door obesitas. Obesitas is zelfs de belangrijkste risicofactor voor insulineresistentie, en 80% van alle diabetes type 2-patiënten heeft overgewicht of obesitas. Terwijl zwaarlijvigheid per definitie wordt gekenmerkt door een overmatige ophoping van vet in het lichaam, is het juist de ophoping van vet in perifere weefsels (steatose of ectopische vetophoping genoemd), die verband houdt met de ontwikkeling van insulineresistentie. Type 2 diabetespatiënten en hun eerstegraads familieleden worden inderdaad gekenmerkt door overmatige ophoping van vet in de skeletspieren. Evenzo is de aanwezigheid van leververvetting bij patiënten met diabetes type 2 en obesitas al lang gemeld. Deze ophoping van vet in de lever verhoogt het risico op metabole complicaties aanzienlijk, waaronder insulineresistentie en cardiovasculaire gebeurtenissen. Ondanks de bekende nadelige effecten van ectopische vetophoping, is het niet helemaal duidelijk waarom vet zich ophoopt in spieren en lever.

In de afgelopen jaren zijn niet-invasieve methoden zoals protonmagnetische resonantiespectroscopie (1H-MRS) ontwikkeld voor het kwantificeren van het vetgehalte in skeletspieren en de lever, en deze werden veelvuldig door ons en anderen toegepast. Deze metingen kunnen worden gecombineerd met andere magnetische resonantietechnieken om ATP- en pi-concentraties in de lever te onderzoeken, bepaald met fosformagnetische resonantiespectroscopie (31P-MRS). Bovendien is aangetoond dat ATP- en Pi-concentraties lager zijn bij personen met diabetes mellitus type 2, die worden gekenmerkt door ophoping van lipiden in de lever en insulineresistentie in de lever. Er is gesuggereerd dat een verlaagde ATP- en Pi-concentratie een onderliggende factor kan zijn voor de accumulatie van leverlipiden.

Studies bij mensen waarbij 1H-MRS in de lever werd gebruikt, meldden dat het gehalte aan intrahepatische lipiden (IHL) geassocieerd is met obesitas, het metabool syndroom en diabetes. Bovendien verhoogde een periode van 36 uur vasten het IHL dramatisch. Deze aandoeningen worden gekenmerkt door verhoogde FFA-spiegels in het plasma. Onze hypothese is dat een verhoogde passieve opname van FFA's kan leiden tot een mismatch tussen opname en oxidatie wanneer de FFA-beschikbaarheid hoog is.

Interessant is dat resultaten in skeletspieren laten zien dat verhoging van FFA-niveaus door lipideninfusie na 4 uur resulteert in een verhoogd lipidengehalte. Evenzo toonden we aan dat het lipidengehalte van de skeletspieren verhoogd is in de inactieve armspier na langdurige fietsoefeningen in nuchtere toestand, waar de FFA normaal gesproken toeneemt tot 1450 mmol. Deze resultaten suggereren dat hoge FFA-niveaus in de bloedsomloop leiden tot een ongeremde opname van deze FA in skeletspieren, onafhankelijk van oxidatieve behoeften. Of IHL-accumulatie ook het gevolg is van verhoogde plasma-FFA-spiegels is momenteel niet bekend.

Houd er rekening mee dat in de hierboven aangehaalde studie, terwijl het lipidengehalte van de skeletspieren toenam in de inactieve armspier, het afnam in de actieve vastus lateralis-spier, wat wijst op het gebruik van intramusculaire lipidenvoorraden als substraat tijdens langdurige spieractiviteit. Of geïntensiveerd gebruik van IHR tijdens inspanning ook leidt tot een afname van IHR is op dit moment niet bekend.