Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

En undersøgelse af PF-04449913 hos japanske patienter med udvalgte hæmatologiske maligniteter

5. februar 2025 opdateret af: Pfizer

ET FASE 1-UNDERSØGELSE TIL EVALUERING AF SIKKERHED, TOLERABILITET, EFFEKTIVITET, FARMAKOKINETIK OG FARMACODYNAMIK AF PF-04449913 (GLASDEGIB), EN ORAL HEDGEHOG-INHIBITOR, ADMINISTRERET I EN ANDEN INDHOLDSSTILLING I ANDRE SAMMENSKABER I UDVALGTE INDHOLDSSTILLINGER. - DOSERING ARA-C ELLER AZACITIDIN TIL PATIENTER MED AKUT MYELOID LEUKÆMI ELLER HØJ-RISIKO MYELODYSPLASTISK SYNDROM

Dette er et åbent, multicenter, fase 1-studie af PF-04449913 i japanske patienter. PF-04449913 vil blive administreret oralt som et enkelt middel til patienter med udvalgte fremskredne hæmatologiske maligniteter eller i kombination med LDAC [Low-Dose Ara-C] eller cytarabin og daunorubicin til tidligere ubehandlede patienter med AML [akut myeloid leukæmi] eller høj- risiko MDS [Myelodysplastisk Syndrom], eller i kombination med azacitidin hos tidligere ubehandlede patienter med AML.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

48

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Japan
      • Akita, Japan, 010-8543
        • Akita University Hospital
      • Fukuoka, Japan, 812-8582
        • Kyushu University Hospital
      • Tokyo, Japan, 160-0023
        • Tokyo Medical University Hospital
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Japan, 453-8511
        • Japanese Red Cross Nagoya First Hospital
    • Hyogo
      • Kobe-shi, Hyogo, Japan, 650-0017
        • Kobe University Hospital
    • Miyagi
      • Sendai, Miyagi, Japan, 980-8574
        • Tohoku University Hospital
    • Tokyo
      • Bunkyo-ku, Tokyo, Japan, 113-8677
        • Tokyo Metropolitan Cancer and Infectious diseases Center Komagome Hospital
      • Chuo-ku, Tokyo, Japan, 104-0045
        • National Cancer Center Hospital
    • Yamagata
      • Yamagata-Shi, Yamagata, Japan, 990-9585
        • Yamagata University Hospital

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

20 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Patienter med udvalgte fremskredne hæmatologiske maligniteter, som er refraktære, resistente eller intolerante over for tidligere behandlinger for monoterapi-kohorte.
  • Patienter med AML eller højrisiko MDS, som er nydiagnosticeret og tidligere ubehandlet for kombinationskohorte.
  • Patienter med AML, som er nydiagnosticeret og tidligere ubehandlet for azacitidin-kombinationskohorte.
  • ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] præstationsstatus 0 til 2
  • Tilstrækkelig organfunktion

Ekskluderingskriterier:

  • Patienter med aktiv CNS-sygdom
  • Patient med aktiv malignitet med undtagelse af basalcellecarcinom, non-melanom hudkræft, carcinom in situ cervikal
  • Patienten har en aktiv, livstruende eller klinisk signifikant ukontrolleret systemisk infektion

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Sekventiel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Monoterapi kohorte
PF-04449913 Monoterapi
Medicin: PF-04449913
PF-04449913 administreret oralt og kontinuerligt i 28 dages cyklusser.
Eksperimentel: Kombinationskohorte 1
PF-04449913 i kombination med lavdosis ARA-C (LDAC)
Medicin: PF-04449913
PF-04449913 administreret oralt og kontinuerligt i 28 dages cyklusser.
Medicin: Lavdosis ARA-C (LDAC)
Lavdosis ARA-C (LDAC) indgivet ved 20 mg SQ, BID på dag 1 til 10.
Eksperimentel: Kombinationskohorte 2
PF-04449913 i kombination med intensiv kemoterapi: PF-04449913 administreret kontinuerligt i 28 dage. Daunorubicin givet med 60 mg/m2 i 3 dage sammen med cytarabin 100 mg/m2 på dag 1 til 7 efterfulgt af cytarabin 1 g/m2 på dag 1, 3 og 5 i løbet af 2-4 cyklusser af konsolideringsterapi.
Medicin: PF-04449913
PF-04449913 administreret oralt og kontinuerligt i 28 dages cyklusser.
Medicin: Daunorubicin
Daunorubicin givet med 60 mg/m2 i 3 dage.
Medicin: Cytarabin
Cytarabin 100 mg/m2 på dag 1 til 7.
Eksperimentel: Azacitidin kombinationskohorte
PF-04449913 i kombination med azacitidin
Medicin: PF-04449913
PF-04449913 administreret oralt og kontinuerligt i 28 dages cyklusser.
Medicin: Azacitidin
Azacitidin kombinationskohorte; Azacitidin 75 mg/m2 i 7 dage.
Eksperimentel: Fortsættelseskohorte
PF-04449913 Monoterapi for én patient, der blev rullet over fra et andet forsøg i samme projekt.
Medicin: PF-04449913
PF-04449913 administreret oralt og kontinuerligt i 28 dages cyklusser.
Eksperimentel: Ekspansionskohorte af LDAC-kombination for effektivitet
PF-04449913 i kombination med LDAC for at evaluere effektiviteten
Medicin: PF-04449913
PF-04449913 administreret oralt og kontinuerligt i 28 dages cyklusser.
Medicin: LDAC
Lavdosis ARA-C (LDAC) indgivet ved 20 mg SQ, BID på dag 1 til 10.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere med dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er): Monoterapi-kohorte
Tidsramme: Dag -5 op til dag 28 i cyklus 1 (33 dage)
Kriterier: Grad >=3 ikke-hæmatologisk toksicitet (nht), undtagen grad >=3 infektion, feber (inklusive febril neutropeni), infusionsrelaterede bivirkninger, elektrolytabnormiteter, alaninaminotransferase (AT)/aspartat AT-forhøjelse, der vendte tilbage til grad <= 1/baseline inden for 7 dage, allergiske reaktioner muligvis relateret til PF-04449913, der førte til seponering af studielægemidlet; Forlænget myelosuppression varede >42 dage fra detektionspunktet = absolut neutrofiltal < 500/mikroliter eller blodpladetal <10*10^9/L med en normal knoglemarv (<5 % blaster og ingen tegn på sygdom eller dysplasi); Manglende evne til at levere >=80 % af de planlagte undersøgelsesdoser for alle midler i en kombination på grund af nht; Forsinkelse på >28 dage i modtagelse af næste planlagte cyklus på grund af vedvarende nht; Asymptomatisk deltager med grad >=3 QTc-forlængelse krævede gentagen testning, re-evaluering af kvalificeret person og korrektion af reversible årsager til bekræftelse. Efter korrektion, hvis grad 3 forlængelse varede, var hændelsen en DLT.
Dag -5 op til dag 28 i cyklus 1 (33 dage)
Antal deltagere med akutte behandlingshændelser (TEAE'er), alvorlige TEAE'er, behandlingsrelaterede TEAE'er, grad 3 eller 4 TEAE'er baseret på NCI CTCAE v4.0: Monoterapi-kohorte
Tidsramme: Dag 1 op til 28 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (For 25 mg: maksimalt op til 136 dage; For 50 mg: maksimalt op til 179 dage; For 100 mg: maksimalt op til 472 dage)
AE: enhver uønsket medicinsk hændelse hos deltager, der modtog undersøgelseslægemiddel uden hensyntagen til muligheden for årsagssammenhæng. Alvorlig AE: enhver uønsket medicinsk hændelse ved enhver dosis, der resulterede i døden; var livstruende; krævede hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse; resulterede i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet; resulterede i medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAE'er: hændelser, der mangler før behandling, eller som er forværret i forhold til tilstanden før behandling. Behandlingsrelateret TEAE: enhver uheldig medicinsk hændelse, der tilskrives undersøgelseslægemidlet hos en deltager, som modtog undersøgelseslægemidlet. Relation til lægemiddel blev vurderet af investigator. National cancer institute common terminology criteria (NCI-CTCAE) Grade(G) v4.0:G 3=alvorlig eller medicinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende, hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse indiceret, invaliderende, begrænsende egenomsorg ADL; G 4:livstruende konsekvens, akut indgreb indiceret.
Dag 1 op til 28 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (For 25 mg: maksimalt op til 136 dage; For 50 mg: maksimalt op til 179 dage; For 100 mg: maksimalt op til 472 dage)
Antal deltagere med klinisk signifikante ændringer fra baseline i vitale tegn abnormiteter: Monoterapi kohorte
Tidsramme: For 25 mg: Baseline op til maksimalt 108 dage; For 50 mg: Baseline op til maksimalt 151 dage; For 100 mg: Baseline op til maksimalt 444 dage
Vitale tegn omfattede blodtryk (siddende eller liggende) og hjertefrekvens. Klinisk signifikante ændringer i vitale tegn blev bestemt af efterforskerens skøn.
For 25 mg: Baseline op til maksimalt 108 dage; For 50 mg: Baseline op til maksimalt 151 dage; For 100 mg: Baseline op til maksimalt 444 dage
Antal deltagere med DLT'er: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Dag 1 op til dag 28 i cyklus 1 (28 dage)
Kriterier: Grad >=3 ikke-hæmatologisk toksicitet (nht), undtagen grad >=3 infektion, feber (inklusive febril neutropeni), infusionsrelaterede bivirkninger, elektrolytabnormiteter, alaninaminotransferase (AT)/aspartat AT-forhøjelse, der vendte tilbage til grad <= 1/baseline inden for 7 dage, allergiske reaktioner muligvis relateret til PF-04449913, der førte til seponering af studielægemidlet; Forlænget myelosuppression varede >42 dage fra detektionspunktet = absolut neutrofiltal < 500/mikroliter eller blodpladetal <10*10^9/L med en normal knoglemarv (<5 % blaster og ingen tegn på sygdom eller dysplasi); Manglende evne til at levere >=80 % af de planlagte undersøgelsesdoser for alle midler i en kombination på grund af nht; Forsinkelse på >28 dage i modtagelse af næste planlagte cyklus på grund af vedvarende nht; Asymptomatisk deltager med grad >=3 QTc-forlængelse krævede gentagen testning, re-evaluering af kvalificeret person og korrektion af reversible årsager til bekræftelse. Efter korrektion, hvis grad 3 forlængelse varede, var hændelsen en DLT.
Dag 1 op til dag 28 i cyklus 1 (28 dage)
Antal deltagere med TEAE'er, alvorlige TEAE'er, behandlingsrelaterede TEAE'er, grad 3 eller 4 TEAE'er baseret på NCI CTCAE v4.0: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Dag 1 op til 28 dage efter sidste dosis af forsøgslægemidlet (maksimalt op til 514 dage)
AE: enhver uønsket medicinsk hændelse hos deltager, der modtog undersøgelseslægemiddel uden hensyntagen til muligheden for årsagssammenhæng. Alvorlig AE: enhver uønsket medicinsk hændelse ved enhver dosis, der resulterede i døden; var livstruende; påkrævet hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse; resulterede i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet; resulterede i medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAE'er: hændelser, der mangler før behandling, eller som er forværret i forhold til tilstanden før behandling. Behandlingsrelateret TEAE: enhver uheldig medicinsk hændelse, der tilskrives undersøgelseslægemidlet hos en deltager, som modtog undersøgelseslægemidlet. Relation til lægemiddel blev vurderet af investigator. NCI-CTCAE Grade: Grad 3 = alvorlig eller medicinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende, hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse indiceret, invaliderende, begrænsende egenomsorg ADL; Grad 4= livstruende konsekvens, akut indgreb indiceret.
Dag 1 op til 28 dage efter sidste dosis af forsøgslægemidlet (maksimalt op til 514 dage)
Antal deltagere med klinisk signifikante ændringer fra baseline i vitale tegnabnormiteter: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Baseline op til maksimalt 486 dage
Vitale tegn omfattede blodtryk (siddende eller liggende) og hjertefrekvens. Klinisk signifikante ændringer i vitale tegn blev bestemt af efterforskerens skøn.
Baseline op til maksimalt 486 dage
Antal deltagere med de værste laboratorieabnormaliteter i undersøgelsen: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Baseline op til maksimalt 514 dage
Laboratorieparametre inkluderet- hæmatologi: lymfocytter/leukocytter (%), neutrofiler/leukocytter (%), basofiler/leukocytter (%), eosinofiler/leukocytter (%), monocytter/leukocytter (%), protrombintid (sek.), blaster/leukocytter (%); klinisk kemi: lactatdehydrogenase (u/l), protein (g/l), BUN (mmol/l), urat (mmol/l), chlorid (mmol/l), calcium (mmol/l); urinanalyse: specifik vægtfylde (scalar), pH (scalar), uringlukose (scalar), ketoner (scalar), nitrit, leukocytesterase, urinerythrocytter (scalar), urinleukocytter (scalar). I dette resultatmål blev deltagerne for hver laboratorieparameter vurderet som normal, kun unormal lav, kun unormal høj eller unormal lav og en unormal høj. Laboratorieværdierne var i henhold til laboratoriets normalområder. Værdier over normalområdet = unormalt højt og under området = unormalt lavt. Deltagere med både en unormal lav og en unormal høj værdi under undersøgelsen blev rapporteret som 'unormal lav og unormal høj'.
Baseline op til maksimalt 514 dage
Antal deltagere med DLT'er: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Dag -3 op til et hvilket som helst tidspunkt mellem dag 21 og dag 28 i første induktionscyklus (24 til 31 dage)
Kriterier: Grad >=3 ikke-hæmatologisk toksicitet (nht), undtagen grad >=3 infektion, feber (inklusive febril neutropeni), infusionsrelaterede bivirkninger, elektrolytabnormiteter, alaninaminotransferase (AT)/aspartat AT-forhøjelse, der vendte tilbage til grad <= 1/baseline inden for 7 dage, allergiske reaktioner muligvis relateret til PF-04449913, der førte til seponering af studielægemidlet; Forlænget myelosuppression varede >42 dage fra detektionspunktet = absolut neutrofiltal < 500/mikroliter eller blodpladetal <10*10^9/L med en normal knoglemarv (<5 % blaster og ingen tegn på sygdom eller dysplasi); Manglende evne til at levere >=80 % af de planlagte undersøgelsesdoser for alle midler i en kombination på grund af nht; Forsinkelse på >28 dage i modtagelse af næste planlagte cyklus på grund af vedvarende nht; Asymptomatisk deltager med grad >=3 QTc-forlængelse krævede gentagen testning, re-evaluering af kvalificeret person og korrektion af reversible årsager til bekræftelse. Efter korrektion, hvis grad 3 forlængelse varede, var hændelsen en DLT.
Dag -3 op til et hvilket som helst tidspunkt mellem dag 21 og dag 28 i første induktionscyklus (24 til 31 dage)
Antal deltagere med TEAE'er, alvorlige TEAE'er, behandlingsrelaterede TEAE'er, grad 3 eller 4 TEAE'er baseret på NCI CTCAE v4.0: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Dag 1 op til 28 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (maksimalt op til 371 dage)
AE: enhver uønsket medicinsk hændelse hos deltager, der modtog undersøgelseslægemiddel uden hensyntagen til muligheden for årsagssammenhæng. Alvorlig AE: enhver uønsket medicinsk hændelse ved enhver dosis, der resulterede i døden; var livstruende; påkrævet hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse; resulterede i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet; resulterede i medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAE'er: hændelser, der mangler før behandling, eller som er forværret i forhold til tilstanden før behandling. Behandlingsrelateret TEAE: enhver uheldig medicinsk hændelse, der tilskrives undersøgelseslægemidlet hos en deltager, som modtog undersøgelseslægemidlet. Relation til lægemiddel blev vurderet af investigator. NCI-CTCAE Grade: Grad 3 = alvorlig eller medicinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende, hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse indiceret, invaliderende, begrænsende egenomsorg ADL; Grad 4= livstruende konsekvens, akut indgreb indiceret.
Dag 1 op til 28 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (maksimalt op til 371 dage)
Antal deltagere med klinisk signifikante ændringer fra baseline i vitale tegnabnormaliteter: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Baseline op til maksimalt 343 dage
Vitale tegn omfattede blodtryk (siddende eller liggende) og hjertefrekvens. Klinisk signifikante ændringer i vitale tegn blev bestemt af efterforskerens skøn.
Baseline op til maksimalt 343 dage
Antal deltagere med de værste laboratorieabnormaliteter i undersøgelsen: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Baseline op til maksimalt 371 dage
Laboratorieparametre inkluderet- hæmatologi: lymfocytter/leukocytter (%), neutrofiler/leukocytter (%), basofiler/leukocytter (%), eosinofiler/leukocytter (%), monocytter/leukocytter (%), protrombintid (sek.), blaster/leukocytter (%); klinisk kemi: lactatdehydrogenase (u/l), protein (g/l), BUN (mmol/l), urat (mmol/l), chlorid (mmol/l), calcium (mmol/l); urinanalyse: specifik vægtfylde (scalar), pH (scalar), uringlukose (scalar), ketoner (scalar), urinerythrocytter (scalar), urinleukocytter (scalar). I dette resultatmål blev deltagerne for hver laboratorieparameter vurderet som normal, kun unormal lav, kun unormal høj eller unormal lav og en unormal høj. Deltagere, der havde både en unormal lav og en unormal høj værdi under undersøgelsen, blev rapporteret som 'unormal lav og unormal høj'.
Baseline op til maksimalt 371 dage
Procentdel af deltagere, der opnår sygdomsmodificerende respons (DMR): Ekspansionskohorte
Tidsramme: Baseline op til maksimalt 736 dage
DMR inkluderede fuldstændig remission (CR), CR med ufuldstændig genopretning af blodtal (Cri), morfologisk leukæmi-fri tilstand (MLFS), marv CR (mCR) og delvis remission (PR). CR: >=11 gram pr. deciliter (g/dL) hæmoglobin (Hgb), >=1*10^9 neutrofiler (L), >=100*10^9 blodplader (L), 0% blaster, <=5% knoglemarvsblaster (BMB), normal modning af alle cellelinjer, hvis der var vedvarende dysplasi. . CRi: <1000 neutrofiler (mcL), <100000 blodplader (mcL), <5% BMB, enten neutrofiler eller blodplader ikke genvundet, ingen ekstramedullær sygdom (EMD). MLFS: 1000 neutrofiler (mcL) og <100000 blodplader (mcL), <5 % BMB, neutrofiler og blodplader ikke genvundet, flowcytometri negativ, ingen EMD. PR: >=1000 neutrofiler (mcL), >=100000 blodplader (mcL), fald til 5-25 og >=50% fald fra start, Blaster <=5% hvis Auer-stangen er positiv. mCR: hæmatologisk forbedring (HI) respons, <=5% og faldet med >=50% BMB. PR: fald med >=50%, men stadig >5% BMB.
Baseline op til maksimalt 736 dage
Antal deltagere med DLT'er: Kombinationskohorte 3
Tidsramme: Dag 1 op til dag 28 i cyklus 1 (28 dage)
Kriterier: Grad >=3 ikke-hæmatologisk toksicitet (nht), undtagen grad >=3 infektion, feber (inklusive febril neutropeni), infusionsrelaterede bivirkninger, elektrolytabnormiteter, alaninaminotransferase (AT)/aspartat AT-forhøjelse, der vendte tilbage til grad <= 1/baseline inden for 7 dage, allergiske reaktioner muligvis relateret til PF-04449913, der førte til seponering af studielægemidlet; Forlænget myelosuppression varede >42 dage fra detektionspunktet = absolut neutrofiltal < 500/mikroliter eller blodpladetal <10*10^9/L med en normal knoglemarv (<5 % blaster og ingen tegn på sygdom eller dysplasi); Manglende evne til at levere >=80 % af de planlagte undersøgelsesdoser for alle midler i en kombination på grund af nht; Forsinkelse på >28 dage i modtagelse af næste planlagte cyklus på grund af vedvarende nht; Asymptomatisk deltager med grad >=3 QTc-forlængelse krævede gentagen testning, re-evaluering af kvalificeret person og korrektion af reversible årsager til bekræftelse. Efter korrektion, hvis grad 3 forlængelse varede, var hændelsen en DLT.
Dag 1 op til dag 28 i cyklus 1 (28 dage)
Antal deltagere med TEAE'er, alvorlige TEAE'er, behandlingsrelaterede TEAE'er, grad 3 eller 4 TEAE'er baseret på NCI CTCAE v4.0: Kombinationskohorte 3
Tidsramme: Dag 1 op til 28 dage efter sidste dosis af forsøgslægemidlet (maksimalt op til 869 dage)
AE: enhver uønsket medicinsk hændelse hos deltager, der modtog undersøgelseslægemiddel uden hensyntagen til muligheden for årsagssammenhæng. Alvorlig AE: enhver uønsket medicinsk hændelse ved enhver dosis, der resulterede i døden; var livstruende; påkrævet hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse; resulterede i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet; resulterede i medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAE'er: hændelser, der mangler før behandling, eller som er forværret i forhold til tilstanden før behandling. Behandlingsrelateret TEAE: enhver uheldig medicinsk hændelse, der tilskrives undersøgelseslægemidlet hos en deltager, som modtog undersøgelseslægemidlet. Relation til lægemiddel blev vurderet af investigator. NCI-CTCAE Grade: Grad 3 = alvorlig eller medicinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende, hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse indiceret, invaliderende, begrænsende egenomsorg ADL; Grad 4= livstruende konsekvens, akut indgreb indiceret.
Dag 1 op til 28 dage efter sidste dosis af forsøgslægemidlet (maksimalt op til 869 dage)
Antal deltagere med klinisk signifikante ændringer fra baseline i vitale tegnabnormiteter: Kombinationskohorte 3
Tidsramme: Baseline op til maksimalt 841 dage
Vitale tegn omfattede blodtryk (siddende eller liggende) og hjertefrekvens. Klinisk signifikante ændringer i vitale tegn blev bestemt af efterforskerens skøn.
Baseline op til maksimalt 841 dage
Antal deltagere med de værste laboratorieabnormaliteter i undersøgelsen: Kombinationskohorte 3
Tidsramme: Baseline op til maksimalt 869 dage
Laboratorieparametre inkluderet- hæmatologi: lymfocytter/leukocytter (%), neutrofiler/leukocytter (%), basofiler/leukocytter (%), eosinofiler/leukocytter (%), monocytter/leukocytter (%), blaster/leukocytter (%); klinisk kemi: lactatdehydrogenase (u/l), protein (g/l), BUN (mmol/l), urat (mmol/l), chlorid (mmol/l), calcium (mmol/l); urinanalyse: specifik vægtfylde (scalar), pH (scalar), uringlukose (scalar), ketoner (scalar), nitrit, leukocytesterase, urinerythrocytter (scalar), urinleukocytter (scalar). I dette resultatmål blev deltagerne for hver laboratorieparameter vurderet som normal, kun unormal lav, kun unormal høj eller unormal lav og en unormal høj. Deltagere, der havde både en unormal lav og en unormal høj værdi under undersøgelsen, blev rapporteret som 'unormal lav og unormal høj'.
Baseline op til maksimalt 869 dage
Antal deltagere med værste on-study laboratorie abnormiteter: monoterapikohort
Tidsramme: For 25 mg: baseline op til maksimalt 136 dage; I 50 mg: baseline op til maksimalt 179 dage; For 100 mg: baseline op til maksimale 472 dage
Laboratorieparametre inkluderet- hæmatologi: lymfocytter/leukocytter procentdel (%), neutrofiler/leukocytter, basofiler/leukocytter, eosinofiler/leukocytter og monocytter/leukocytter (%), proThrothrothbin Time Second (Sec), blasts/leukocytter (%); Klinisk kemi: Laktatdehydrogenaseenheder pr. Liter (U/L), protein gram/liter (G/L), blodurinstofnitrogen (BUN) millimoler pr. Liter (mmol/L), urat, chlorid, calcium (mmol/L); Urinalyse: Specifik tyngdekraft, pH, uringlukose og ketoner (skalar), nitrit, leukocytesterase, urin erytrocytter (skalar), urin leukocytter (skalar). I dette resultatmåling blev deltagere for hver laboratorieparameter evalueret som normalt, unormal lav, unormal høj eller unormal lav og en unormal høj. Laboratorieværdier var i henhold til laboratorie -normale intervaller. Værdier over det normale interval = unormal høj og under rækkevidde = unormal lav. Deltagere med både en unormal lav og høj værdi, mens de blev undersøgt, blev rapporteret som 'unormal lav og unormal høj'.
For 25 mg: baseline op til maksimalt 136 dage; I 50 mg: baseline op til maksimalt 179 dage; For 100 mg: baseline op til maksimale 472 dage

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Enkeltdosis - Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af PF-04449913: Monoterapi kohorte
Tidsramme: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
Enkeltdosis - tid til at nå maksimal observeret plasmakoncentration (Tmax) af PF-04449913: Monoterapi kohorte
Tidsramme: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
Enkeltdosis-terminal plasmahalveringstid (T1/2) af PF-04449913: Monoterapi-kohorte
Tidsramme: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
Terminal plasmahalveringstid er den tid, der kræves til at dividere plasmakoncentrationen med to efter at have nået pseudo-ligevægt.
Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
Enkeltdosis-areal under plasmakoncentrationskurven: Fra tid nul til slutningen af ​​doseringsinterval (AUCtau), fra tid nul til sidste kvantificerbare koncentration (AUClast) og fra tid nul til uendelig (AUCinf) af PF-04449913 for monoterapikohorte
Tidsramme: AUCtau: 0 til 24, 24 til 48, 48 til 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1; AUClast og AUCinf: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
AUCtau, blev bestemt ved lineær/log trapezmetode. For AUC var tau (doseringsinterval) 24 timer. AUClast = areal under kurven fra tidspunkt nul til sidste kvantificerbare koncentration. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), hvor Clast = forudsagt plasmakoncentration på det sidste kvantificerbare tidspunkt estimeret ud fra den log-lineære regressionsanalyse, og hvor kel = terminal eliminationsfasehastighedskonstant beregnet ved en lineær regression af den log-lineære koncentration-tid kurve.
AUCtau: 0 til 24, 24 til 48, 48 til 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1; AUClast og AUCinf: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
Enkeltdosis-clearance (CL/F) af PF-04449913: Monoterapi kohorte
Tidsramme: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
CL/F blev defineret som tilsyneladende total clearance af lægemidlet fra plasma efter oral administration. CL/F af et lægemiddel er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer. CL/F opnået efter oral dosis (tilsyneladende oral clearance) påvirkes af andelen af ​​den absorberede dosis.
Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
Enkeltdosis- Distributionsvolumen (Vz/F) af PF-04449913: Monoterapi-kohorte
Tidsramme: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
Vz/F blev defineret som det teoretiske volumen, hvori den totale mængde lægemiddel skulle være ensartet fordelt for at producere den ønskede blodkoncentration af et lægemiddel.
Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
Multipel dosis Cmax, minimal observeret plasmakoncentration (Cmin), gennemsnitlig observeret plasmakoncentration (Cavg), lav plasmakoncentration (Ctrough) af PF-04449913: Monoterapi kohorte
Tidsramme: Cmax, Cmin: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8 og 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 21 i cyklus 1; Cavg: 0 til 24, 24 til 48, 48 til 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag 21 af cyklus 1; Ctrough: Præ-dosis på dag 21 i cyklus 1
Cmax = Maksimal plasmakoncentration, observeret direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakoncentration observeret direkte fra data. Cavg = Gennemsnitlig plasmakoncentration over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 24 timer. Ctrough = Præ-dosis koncentration, observeret direkte fra data.
Cmax, Cmin: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8 og 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 21 i cyklus 1; Cavg: 0 til 24, 24 til 48, 48 til 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag 21 af cyklus 1; Ctrough: Præ-dosis på dag 21 i cyklus 1
Multipel dosis- Tmax af PF-04449913: Monoterapi kohorte
Tidsramme: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8 og 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 21 af cyklus 1
Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8 og 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 21 af cyklus 1
Multipel dosis - AUCtau af PF-04449913: Monoterapi kohorte
Tidsramme: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8 og 24 timer efter PF-04449913 dosering Dag 21 af cyklus 1
AUCtau, blev bestemt ved lineær/log trapezmetode. For AUC var tau (doseringsinterval) 24 timer. AUClast = areal under kurven fra tidspunkt nul til sidste kvantificerbare koncentration. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), hvor Clast = forudsagt plasmakoncentration på det sidste kvantificerbare tidspunkt estimeret ud fra den log-lineære regressionsanalyse, og hvor kel = terminal eliminationsfasehastighedskonstant beregnet ved en lineær regression af den log-lineære koncentration-tid kurve.
Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8 og 24 timer efter PF-04449913 dosering Dag 21 af cyklus 1
Multipel dosis-clearance (CL/F) af PF-04449913: Monoterapi kohorte
Tidsramme: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8 og 24 timer efter PF-04449913 dosering Dag 21 af cyklus 1
CL/F blev defineret som tilsyneladende total clearance af lægemidlet fra plasma efter oral administration. CL/F af et lægemiddel er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer. CL/F opnået efter oral dosis (tilsyneladende oral clearance) påvirkes af andelen af ​​den absorberede dosis.
Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8 og 24 timer efter PF-04449913 dosering Dag 21 af cyklus 1
Multipel dosis-akkumulationsforhold (Rac) af PF-04449913: Monoterapi kohorte
Tidsramme: 0 til 24, 24 til 48, 48 til 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 og dag 21 i cyklus 1
Rac var det observerede akkumuleringsforhold for AUCtau, bestemt som forholdet mellem dag 21 AUCtau og dag -5 AUCtau. AUCtau, blev bestemt ved lineær/log trapezmetode. For AUC var tau (doseringsinterval) 24 timer.
0 til 24, 24 til 48, 48 til 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 og dag 21 i cyklus 1
Multipel dosis - Steady State akkumulationsforhold (Rss) af PF-04449913: Monoterapi kohorte
Tidsramme: AUCtau: 0 til 24, 24 til 48, 48 til 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag 21 af cyklus 1; AUCinf: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
Rss = Forholdet mellem dag 21 AUCtau til dag -5 AUCinf. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), hvor Clast = forudsagt plasmakoncentration på det sidste kvantificerbare tidspunkt estimeret ud fra den log-lineære regressionsanalyse, og hvor kel = terminal eliminationsfasehastighedskonstant beregnet ved en lineær regression af den log-lineære koncentration-tid kurve. AUCtau, blev bestemt ved lineær/log trapezmetode. For AUC var tau (doseringsinterval) 24 timer.
AUCtau: 0 til 24, 24 til 48, 48 til 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag 21 af cyklus 1; AUCinf: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 timer efter PF-04449913 dosering på dag -5 i cyklus 1
Antal deltagere med bedste respons: Monoterapi-kohorte
Tidsramme: Dag 1 til afslutning af behandling (25 mg: maksimalt op til 108 dage; 50 mg: maksimalt op til 151 dage; 100 mg: maksimalt op til 444 dage)
Bedste respons observeret for: CR, Cri, MLFS, PR, PRi, CytogeneticCR(CRc), MolecularCR(CRm). For AML-CR:neutrofiler(nt) [mcL]>=1000, blodplader(pt)[mcL]>=10^5, BMB<5%. CRi:nt(mcL)<1000/pt(mcL)<10^5, BMB<5%. MLFS:nt(mcL)1000 og pt(mcL)<10^5, BMB<5%. PR:nt(mcL)>=1000, pt(mcL)>=10^5, fald til 5-25 og >=50 % fald fra start. PRi: nt<1000, <10^5. CRc: nt(mcL)>1.000, pt(mcL)>10^5, BMB<5%. CRm: nt(mcL)>1.000, pt(uL)>10^5, BMB<5%. For myelodysplasi-CR: hæmoglobin(Hgb)[gram pr. deciliter{g/dL}]>=11, nt(L)>=1*10^9, pt(L)>=100*10^9, sprængninger0%, BMB<=5 %. mCR: <=5% og faldet med >=50% BMB. PR: fald med>=50% med >5% BMB, CRc: forsvinden af ​​kromosomal abnormitet, intet nyt udseende, PRc:>=50% reduceret kromosomal abnormitet. For myleofibrosis-CR: hgb(g/L)>=110, nt(L)>=1*10^9, pt(L)>=100*10^9, Alle <=ULN, BMB <=5%. PR: hgb>=110, nt(L)>=1*10^9, pt(L)>=100*10^9. CML-PR: 1-35 % Philadelphia kromosom(PC) positive(+) celler, CR:0 % PC+ celler. Der blev rapporteret svar med mindst 1 deltager.
Dag 1 til afslutning af behandling (25 mg: maksimalt op til 108 dage; 50 mg: maksimalt op til 151 dage; 100 mg: maksimalt op til 444 dage)
Multipel dosis- Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough for PF-04449913: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Cmax, Cmin: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 6 og 24 timer efter PF-04449913 dosis på dag 10 og 21 i cyklus 1; Cavg: 0 til 24 timer efter PF-04449913 dosis på dag 10 og 21 af cyklus; Ctrough: Præ-dosis på dag 10 og 21 i cyklus 1
Cmax = Maksimal plasmakoncentration, observeret direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakoncentration observeret direkte fra data. Cavg = Gennemsnitlig plasmakoncentration over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 24 timer. Ctrough = Præ-dosis koncentration, observeret direkte fra data.
Cmax, Cmin: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 6 og 24 timer efter PF-04449913 dosis på dag 10 og 21 i cyklus 1; Cavg: 0 til 24 timer efter PF-04449913 dosis på dag 10 og 21 af cyklus; Ctrough: Præ-dosis på dag 10 og 21 i cyklus 1
Multipel dosis- Tmax af PF-04449913: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 6 og 24 timer efter PF-04449913 dosis på dag 10 og dag 21 i cyklus 1
Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 6 og 24 timer efter PF-04449913 dosis på dag 10 og dag 21 i cyklus 1
Multipel dosis- AUCtau af PF-04449913: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: 0 til 24 timer efter PF-04449913 dosis på dag 10 og dag 21 i cyklus 1
AUCtau blev bestemt ved lineær/log trapezmetode. For AUC var tau (doseringsinterval) 24 timer.
0 til 24 timer efter PF-04449913 dosis på dag 10 og dag 21 i cyklus 1
Multipel dosis- CL/F af PF-04449913: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 6 og 24 timer efter PF-04449913 dosis på dag 10 og dag 21 i cyklus 1
CL/F blev defineret som tilsyneladende total clearance af lægemidlet fra plasma efter oral administration. CL/F af et lægemiddel er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer. CL/F opnået efter oral dosis (tilsyneladende oral clearance) påvirkes af andelen af ​​den absorberede dosis.
Præ-dosis og 0,5, 1, 2, 4, 6 og 24 timer efter PF-04449913 dosis på dag 10 og dag 21 i cyklus 1
Multipel dosis - Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough af Cytarabin: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Cmax, Cmin: Præ-dosis og 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1; Cavg: 0 til 12 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1; Ctrough: Præ-LDAC dosis på dag 2 og dag 10 i cyklus 1
LDAC= lavdosis ara-cytarabin/lavdosis cytarabin. Cmax = Maksimal plasmakoncentration, observeret direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakoncentration observeret direkte fra data. Cavg = Gennemsnitlig plasmakoncentration over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 24 timer, doseringsintervallet var 12 timer. Ctrough = Præ-dosis koncentration, observeret direkte fra data.
Cmax, Cmin: Præ-dosis og 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1; Cavg: 0 til 12 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1; Ctrough: Præ-LDAC dosis på dag 2 og dag 10 i cyklus 1
Multipel dosis-Tmax af Cytarabin: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Præ-dosis og 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1
LDAC= lavdosis ara-cytarabin/lavdosis cytarabin.
Præ-dosis og 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1
Multipel dosis - T1/2 af Cytarabin: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Præ-dosis og 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1
LDAC= lavdosis ara-cytarabin/lavdosis cytarabin. Terminal plasmahalveringstid er den tid, der kræves til at dividere plasmakoncentrationen med to efter at have nået pseudo-ligevægt.
Præ-dosis og 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1
Multipel dosis - AUCinf og AUCtau af Cytarabin: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: AUCinf: Præ-dosis og 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1; AUCtau: 0 til 12 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus
LDAC= lavdosis ara-cytarabin/lavdosis cytarabin. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), hvor Clast = forudsagt plasmakoncentration på det sidste kvantificerbare tidspunkt estimeret ud fra den log-lineære regressionsanalyse, og hvor kel = terminal eliminationsfasehastighedskonstant beregnet ved en lineær regression af den log-lineære koncentration-tid kurve. AUCtau, blev bestemt ved lineær/log trapezmetode. For AUC var tau (doseringsinterval) 12 timer.
AUCinf: Præ-dosis og 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1; AUCtau: 0 til 12 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus
Multipel dosis- Cmax, Cmin og Ctrough af Ara-uridin: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Cmax, Cmin: Præ-dosis og 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1; Cavg: 0 til 12 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1; Gennemgang: Præ-LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1
Ara-uridin var en metabolit af cytarabin. Cmax = Maksimal plasmakoncentration, observeret direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakoncentration observeret direkte fra data. Cavg = Gennemsnitlig plasmakoncentration over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 12 timer. Ctrough = Præ-dosis koncentration, observeret direkte fra data. Ara-uridin var en metabolit af cytarabin.
Cmax, Cmin: Præ-dosis og 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1; Cavg: 0 til 12 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1; Gennemgang: Præ-LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1
Multipel dosis-Tmax af Ara-uridin: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Præ-dosis og 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1
Ara-uridin var en metabolit af cytarabin.
Præ-dosis og 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer efter LDAC-dosering på dag 2 og dag 10 i cyklus 1
Multipel dosis- Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough af PF-04449913: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Cmax, Cmin: Præ-dosis, 0,5, 1, 6 og 24 timer efter dosis på dag 3, 10 af induktionscyklus (IC) 1 og 4 timer efter dosis på dag 10 af IC 1; Cavg: 0 til 24 timer efter dosis på dag 3 og dag 10 af IC 1; Ctrough: Før dosis på dag 3 og dag 10 af IC 1 (PF-04449913 dosis)
Cmax = Maksimal plasmakoncentration, observeret direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakoncentration observeret direkte fra data. Cavg = Gennemsnitlig plasmakoncentration over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 24 timer. Ctrough = Præ-dosis koncentration, observeret direkte fra data.
Cmax, Cmin: Præ-dosis, 0,5, 1, 6 og 24 timer efter dosis på dag 3, 10 af induktionscyklus (IC) 1 og 4 timer efter dosis på dag 10 af IC 1; Cavg: 0 til 24 timer efter dosis på dag 3 og dag 10 af IC 1; Ctrough: Før dosis på dag 3 og dag 10 af IC 1 (PF-04449913 dosis)
Multipel dosis- Tmax af PF-04449913: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 6 og 24 timer efter PF-04449913-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1 og præ-dosis, 0,5, 1, 4, 6 og 24 timer efter PF-04449913-dosering på dag 10 af Induktionscyklus 1
Præ-dosis, 0,5, 1, 6 og 24 timer efter PF-04449913-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1 og præ-dosis, 0,5, 1, 4, 6 og 24 timer efter PF-04449913-dosering på dag 10 af Induktionscyklus 1
Multipel dosis - AUCtau af PF-04449913: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 6 og 24 timer efter PF-04449913-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1 og præ-dosis, 0,5, 1, 4, 6 og 24 timer efter PF-04449913-dosering på dag 10 af induktionscyklus 1
AUCtau, blev bestemt ved lineær/log trapezmetode. For AUC var tau (doseringsinterval) 24 timer.
Præ-dosis, 0,5, 1, 6 og 24 timer efter PF-04449913-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1 og præ-dosis, 0,5, 1, 4, 6 og 24 timer efter PF-04449913-dosering på dag 10 af induktionscyklus 1
Multipel dosis- CL/F af PF-04449913: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 6 og 24 timer efter PF-04449913-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1 og præ-dosis, 0,5, 1, 4, 6 og 24 timer efter PF-04449913-dosering på dag 10 af induktionscyklus 1
CL/F blev defineret som tilsyneladende total clearance af lægemidlet fra plasma efter oral administration. CL/F af et lægemiddel er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer. CL/F opnået efter oral dosis (tilsyneladende oral clearance) påvirkes af andelen af ​​den absorberede dosis.
Præ-dosis, 0,5, 1, 6 og 24 timer efter PF-04449913-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1 og præ-dosis, 0,5, 1, 4, 6 og 24 timer efter PF-04449913-dosering på dag 10 af induktionscyklus 1
Multipel dosis - Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough af Daunorubicin: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Cmax, Cmin: Præ-dosis, 0,25 (midt-infusion), 0,5 (umiddelbart før afslutning af infusion), 1, 4, 6, 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus (IC) 1; Cavg: 0 til 24 timer efter dosis på dag 3 af IC 1; Ctrough: Præ-dosis på dag 3 af IC 1
Cmax = Maksimal plasmakoncentration, observeret direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakoncentration observeret direkte fra data. Cavg = Gennemsnitlig plasmakoncentration over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 24 timer. Ctrough = Præ-dosis koncentration, observeret direkte fra data.
Cmax, Cmin: Præ-dosis, 0,25 (midt-infusion), 0,5 (umiddelbart før afslutning af infusion), 1, 4, 6, 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus (IC) 1; Cavg: 0 til 24 timer efter dosis på dag 3 af IC 1; Ctrough: Præ-dosis på dag 3 af IC 1
Multipel dosis-Tmax af Daunorubicin: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Præ-dosis, 0,25 (midt-infusion), 0,5 (umiddelbart før afslutning af infusion), 1, 4, 6, 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1
Præ-dosis, 0,25 (midt-infusion), 0,5 (umiddelbart før afslutning af infusion), 1, 4, 6, 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1
Multipel dosis - T1/2 af Daunorubicin: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Præ-dosis, 0,25 (midt-infusion), 0,5 (umiddelbart før afslutning af infusion), 1, 4, 6, 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 i induktionscyklus 1
Terminal plasmahalveringstid er den tid, der kræves for at dividere plasmakoncentrationen med to efter at have nået pseudo-ligevægt
Præ-dosis, 0,25 (midt-infusion), 0,5 (umiddelbart før afslutning af infusion), 1, 4, 6, 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 i induktionscyklus 1
Multipel dosis - AUCinf og AUCtau af Daunorubicin: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: AUCinf: Præ-dosis, 0,25 (midt-infusion), 0,5 (umiddelbart før afslutning af infusion), 1, 4, 6, 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1; AUCtau: 0 til 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1
AUCinf = AUClast + (Clast/kel), hvor Clast = forudsagt plasmakoncentration på det sidste kvantificerbare tidspunkt estimeret ud fra den log-lineære regressionsanalyse, og hvor kel = terminal eliminationsfasehastighedskonstant beregnet ved en lineær regression af den log-lineære koncentration-tid kurve. AUCtau, blev bestemt ved lineær/log trapezmetode. For AUC var tau (doseringsinterval) 24 timer.
AUCinf: Præ-dosis, 0,25 (midt-infusion), 0,5 (umiddelbart før afslutning af infusion), 1, 4, 6, 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1; AUCtau: 0 til 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1
Multipel dosis - Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough af Daunorubicinol: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Cmax, Cmin: Præ-dosis, 0,25 (midt-infusion), 0,5 (umiddelbart før afslutning af infusion), 1, 4, 6, 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus (IC) 1; Cavg: 0 til 24 timer efter dosis på dag 3 af IC 1; Ctrough: Præ-dosis på dag 3 af IC 1
Cmax = Maksimal plasmakoncentration, observeret direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakoncentration observeret direkte fra data. Cavg = Gennemsnitlig plasmakoncentration over doseringsintervallet på 24 timer. Ctrough = Præ-dosis koncentration, observeret direkte fra data. Daunorubicinol var en metabolit af daunorubicin.
Cmax, Cmin: Præ-dosis, 0,25 (midt-infusion), 0,5 (umiddelbart før afslutning af infusion), 1, 4, 6, 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus (IC) 1; Cavg: 0 til 24 timer efter dosis på dag 3 af IC 1; Ctrough: Præ-dosis på dag 3 af IC 1
Multipel dosis - Tmax af Daunorubicinol: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Præ-dosis, 0,25 (midt-infusion), 0,5 (umiddelbart før afslutning af infusion), 1, 4, 6, 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1
Daunorubicinol var en metabolit af daunorubicin.
Præ-dosis, 0,25 (midt-infusion), 0,5 (umiddelbart før afslutning af infusion), 1, 4, 6, 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1
Multipel dosis - AUCtau af Daunorubicinol: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: 0 til 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1
Daunorubicinol var en metabolit af daunorubicin. AUCtau, blev bestemt ved lineær/log trapezmetode. For AUC var tau (doseringsinterval) 24 timer.
0 til 24 timer efter daunorubicin-dosering på dag 3 af induktionscyklus 1
Antal deltagere med bedste respons: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Dag 1 til slutningen af ​​behandlingen (maksimalt op til 486 dage)
Bedste respons observeret for: CR, Cri, MLFS, PR, PRi, CRc, CRm. Responskriterier for deltagere med AML-CR: neutrofiler [mcL] >=1000, blodplader(pt)[mcL] >=10^5, BMB <5%. CRi: neutrofiler (mcL) <1000 eller pt (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: neutrofiler (mcL) 1000 og pt (mcL) <10^5, BMB <5%. PR: neutrofiler (mcL) >=1000, pt (mcL) >=100000, fald til 5-25 og >=50 % fald fra start. PRi: neutrofiler (mcL) <1000 eller pt (mcL) <10^5, BMB fald til 5-25 og >=50% fald fra start. Mindre svar: BMB >=25 % fald fra start. CRc: neutrofiler (mcL) >1.000, pt (mcL) >10^6, BMB <5%. CRm: neutrofiler (mcL) >1.000, pt (mcL) >100.000, BMB <5%. For deltagere med myelodysplastisk syndrom (MDS), DMR-CR: >=11 Hgb (g/dL), >=1*10^9 neutrofiler (L), >=100*10^9 pt(L), 0 % blaster , <=5 % BMB. mCR: HI-respons, <=5% og faldet med >=50% BMB. PR: fald med >=50%, men stadig >5% BMB. Kun de svar, der havde mindst 1 deltager, blev rapporteret.
Dag 1 til slutningen af ​​behandlingen (maksimalt op til 486 dage)
Antal deltagere med bedste respons: Kombinationskohorte 2
Tidsramme: Dag 1 til slutningen af ​​behandlingen (maksimalt op til 343 dage)
Bedste respons observeret for: CR, Cri, MLFS, PR, PRi, CRc, CRm. Responskriterier for AML-CR:neutrofiler(nt)[mcL] >=1000, blodplader (mcL) >=100000, BMB <5%. CRi: nt(mcL) <1000 eller blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: nt(mcL) 1000 og blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. PR: nt(mcL) >=1000, blodplader (mcL) >=100000, fald til 5-25 og >=50 % fald fra start. PRi: nt(mcL) <1000 eller blodplader (mcL) <100000, BMB fald til 5-25 og >=50% fald fra start. Mindre svar: BMB >=25 % fald fra start. Cytogenetisk CR (CRc): nt(mcL) >1.000, blodplader (mcL) >100.000, BMB <5%. CRm: nt(mcL) >1.000, blodplader (mcL) >100.000, BMB <5%. For deltagere med myelodysplastisk syndrom (MDS) blev DMR defineret som - CR: >=11 Hgb (g/dL), >=1*10^9 nt(L), >=100*10^9 blodplader (L), 0% sprængninger, <=5% BMB. mCR: HI-respons, <=5% og faldet med >=50% BMB. PR: fald med >=50%, men stadig >5% BMB. Kun de svar, der havde mindst 1 deltager, blev rapporteret.
Dag 1 til slutningen af ​​behandlingen (maksimalt op til 343 dage)
Procentdel af deltagere med fuldstændig remission (CR) eller CR med ufuldstændig genopretning af blodtal (CRi) og DMR: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Dag 1 til slutningen af ​​behandlingen (maksimalt op til 486 dage)
CR: neutrofiler (mcL) >=1000, blodplader (mcL) >=100000, knoglemarvsblaster (BMB) <5%. CRi: neutrofiler (mcL) <1000 eller blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. DMR inkluderede CR, CRi, MLFS, mCR og PR. CR: neutrofiler (mcL) >=1000, blodplader (mcL) >=100000, knoglemarvsblaster (BMB) <5%. CRi: neutrofiler (mcL) <1000 eller blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: neutrofiler (mcL) 1000 og blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. PR: neutrofiler (mcL) >=1000, blodplader (mcL) >=100000, BMB fald til 5-25 og >=50% fald fra start.
Dag 1 til slutningen af ​​behandlingen (maksimalt op til 486 dage)
Tid til svar: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Dag 1 til slutningen af ​​behandlingen (maksimalt op til 486 dage)
Tiden fra datoen for første dosis af undersøgelseslægemidlet til datoen for første dokumentation for en CR eller CRi og DMR. DMR inkluderede CR, CRi, MLFS, mCR og PR. CR: neutrofiler (mcL) >=1000, blodplader (mcL) >=100000, BMB <5%. CRi: neutrofiler (mcL) <1000 eller blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: neutrofiler (mcL) 1000 og blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. PR: neutrofiler (mcL) >=1000, blodplader (mcL) >=100000, BMB fald til 5-25 og >=50% fald fra start.
Dag 1 til slutningen af ​​behandlingen (maksimalt op til 486 dage)
Samlet overlevelse: Kombinationskohorte 1
Tidsramme: Første dosis af undersøgelseslægemidlet op til død eller dato for sidste kontakt (maksimalt op til 514 dage)
Samlet overlevelse blev defineret som tiden fra datoen for første dosis af undersøgelseslægemidlet til datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag. Deltagere, der sidst vidstes for at være i live, blev censureret på datoen for sidste kontakt.
Første dosis af undersøgelseslægemidlet op til død eller dato for sidste kontakt (maksimalt op til 514 dage)
Multipel dosis- Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough for PF-04449913: Kombinationskohorte 3
Tidsramme: Cmax, Cmin: Præ-dosis, 0,25, 1, 4, 6, 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 7 og dag 21 i cyklus 1; Cavg: 0 til 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 7 og dag 21 i cyklus 1; Gennemgang: Præ PF-04449913 dosering på dag 7 og dag 21 af cyklus 1
Cmax = Maksimal plasmakoncentration, observeret direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakoncentration observeret direkte fra data. Cavg = Gennemsnitlig plasmakoncentration over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 24 timer. Ctrough = Præ-dosis koncentration, observeret direkte fra data.
Cmax, Cmin: Præ-dosis, 0,25, 1, 4, 6, 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 7 og dag 21 i cyklus 1; Cavg: 0 til 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 7 og dag 21 i cyklus 1; Gennemgang: Præ PF-04449913 dosering på dag 7 og dag 21 af cyklus 1
Multipel dosis- Tmax af PF-04449913: Kombinationskohorte 3
Tidsramme: Præ-dosis, 0,25, 1, 4, 6, 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 7 og dag 21 i cyklus 1
Præ-dosis, 0,25, 1, 4, 6, 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 7 og dag 21 i cyklus 1
Multipel dosis - AUCtau af PF-04449913: Kombinationskohorte 3
Tidsramme: 0 til 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 7 og dag 21 af cyklus 1
AUCtau, blev bestemt ved lineær/log trapezmetode. For AUC var tau (doseringsinterval) 24 timer.
0 til 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 7 og dag 21 af cyklus 1
Multipel dosis- CL/F af PF-04449913: Kombinationskohorte 3
Tidsramme: Præ-dosis, 0,25, 1, 4, 6, 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 7 og dag 21 i cyklus 1
CL/F blev defineret som tilsyneladende total clearance af lægemidlet fra plasma efter oral administration. CL/F af et lægemiddel er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer. CL/F opnået efter oral dosis (tilsyneladende oral clearance) påvirkes af andelen af ​​den absorberede dosis.
Præ-dosis, 0,25, 1, 4, 6, 24 timer efter PF-04449913 dosering på dag 7 og dag 21 i cyklus 1
Multipel dosis- Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough af Azacitidin: Kombinationskohorte 3
Tidsramme: Cmax: 0,25, 0,5, 1, 2, 6 timer efter azacitidindosis på dag 1/cyklus 1; Cmin: Præ-dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 6 timer efter azacitidindosis på dag 7/cyklus 1; Cavg: 0 til 24 timer efter azacitidindosis på dag 7/cyklus 1; Gennemgang: Præ-azacitidindosis på dag 7/cyklus 1
Cmax = Maksimal plasmakoncentration, observeret direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakoncentration observeret direkte fra data. Cavg = Gennemsnitlig plasmakoncentration over doseringsintervallet på 24 timer. Ctrough = Præ-dosis koncentration, observeret direkte fra data.
Cmax: 0,25, 0,5, 1, 2, 6 timer efter azacitidindosis på dag 1/cyklus 1; Cmin: Præ-dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 6 timer efter azacitidindosis på dag 7/cyklus 1; Cavg: 0 til 24 timer efter azacitidindosis på dag 7/cyklus 1; Gennemgang: Præ-azacitidindosis på dag 7/cyklus 1
Multipel dosis-Tmax af azacitidin: kombinationskohorte 3
Tidsramme: 0,25, 0,5, 1, 2 og 6 timer efter azacitidin-dosering på dag 1 i cyklus 1 og før-dosis, 0,25, 0,5, 1, 2 og 6 timer efter azacitidin-dosering på dag 7 i cyklus 1
0,25, 0,5, 1, 2 og 6 timer efter azacitidin-dosering på dag 1 i cyklus 1 og før-dosis, 0,25, 0,5, 1, 2 og 6 timer efter azacitidin-dosering på dag 7 i cyklus 1
Multipel dosis - AUCtau og AUCinf af azacitidin: kombinationskohorte 3
Tidsramme: AUCinf: 0,25, 0,5, 1, 2 og 6 timer efter azacitidin-dosering på dag 1 i cyklus 1 og præ-dosis, 0,25, 0,5, 1, 2 og 6 timer efter azacitidin-dosering ved 7. af cyklus 1; AUCtau: 0 til 24 timer efter azacitidindosering på dag 1 og 7 i cyklus 1
AUCtau, blev bestemt ved lineær/log trapezmetode. For AUC var tau (doseringsinterval) 24 timer. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), hvor Clast = forudsagt plasmakoncentration på det sidste kvantificerbare tidspunkt estimeret ud fra den log-lineære regressionsanalyse, og hvor kel = terminal eliminationsfasehastighedskonstant beregnet ved en lineær regression af den log-lineære koncentration-tid kurve.
AUCinf: 0,25, 0,5, 1, 2 og 6 timer efter azacitidin-dosering på dag 1 i cyklus 1 og præ-dosis, 0,25, 0,5, 1, 2 og 6 timer efter azacitidin-dosering ved 7. af cyklus 1; AUCtau: 0 til 24 timer efter azacitidindosering på dag 1 og 7 i cyklus 1
Antal deltagere med bedste respons: Kombinationskohorte 3
Tidsramme: Dag 1 til afslutning af behandlingen (maksimalt op til 841 dage)
Bedste respons observeret for: CR, Cri, MLFS, PR, PRi, CRc, CRm. Responskriterier for deltagere med AML-CR: neutrofiler (mcL) >=1000, blodplader (mcL) >=100000, BMB <5%. CRi: neutrofiler (mcL) <1000 eller blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: neutrofiler (mcL) 1000 og blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. PR: neutrofiler (mcL) >=1000, blodplader (mcL) >=100000, fald til 5-25 og >=50 % fald fra start. PRi: neutrofiler (mcL) <1000 eller blodplader (mcL) <100000, BMB fald til 5-25 og >=50% fald fra start. Mindre svar: BMB >=25 % fald fra start. CRc: neutrofiler (mcL) >1.000, blodplader (mcL) >100.000, BMB <5%. CRm: neutrofiler (mcL) >1.000, blodplader (mcL) >100.000, BMB <5%. Kun de svar, der havde mindst 1 deltager, blev rapporteret.
Dag 1 til afslutning af behandlingen (maksimalt op til 841 dage)
Procentdel af deltagere med CR/CRi og DMR: Kombinationskohorte 3
Tidsramme: Dag 1 til afslutning af behandlingen (maksimalt op til 841 dage)
CR: neutrofiler (mcL) >=1000, blodplader (mcL) >=100000, knoglemarvsblaster (BMB) <5%. CRi: neutrofiler (mcL) <1000 eller blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. DMR inkluderede CR, CRi, MLFS, mCR og PR. CR: neutrofiler (mcL) >=1000, blodplader (mcL) >=100000, knoglemarvsblaster (BMB) <5%. CRi: neutrofiler (mcL) <1000 eller blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: neutrofiler (mcL) 1000 og blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. PR: neutrofiler (mcL) >=1000, blodplader (mcL) >=100000, BMB fald til 5-25 og >=50% fald fra start.
Dag 1 til afslutning af behandlingen (maksimalt op til 841 dage)
Tid til at fuldføre remission (CR) eller CR med ufuldstændig genopretning af blodtal (CRi) og DMR-respons: Kombinationskohorte 3
Tidsramme: Dag 1 til afslutning af behandlingen (maksimalt op til 841 dage)
Tiden fra datoen for første dosis af undersøgelseslægemidlet til datoen for første dokumentation for en CR eller CRi og DMR. DMR inkluderede CR, CRi, MLFS, mCR og PR. CR: neutrofiler (mcL) >=1000, blodplader (mcL) >=100000, knoglemarvsblaster (BMB) <5%. CRi: neutrofiler (mcL) <1000 eller blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: neutrofiler (mcL) 1000 og blodplader (mcL) <100000, BMB <5%. PR: neutrofiler (mcL) >=1000, blodplader (mcL) >=100000, BMB fald til 5-25 og >=50% fald fra start.
Dag 1 til afslutning af behandlingen (maksimalt op til 841 dage)
Forholdet mellem Gli1 -niveauer ved baseline til dag 21 Cyklus 1: Monoterapikohort
Tidsramme: Baseline, dag 21 i cyklus 1 (uspecificeret- når som helst på dag 21)
Biomarkørvurderinger blev anvendt til at forstå in vivo-virkningsmekanismen for PF-04449913 såvel som potentielle mekanismer for resistens. I dette resultatforhold mellem Gli1 -niveauer (mRNA, frisk væv) ved baseline til dag 21 rapporteres cyklus 1.
Baseline, dag 21 i cyklus 1 (uspecificeret- når som helst på dag 21)
Forholdet mellem Gli1 -niveauer ved baseline til dag 21 Cyklus 1: Kombinationskohort 1
Tidsramme: Baseline, dag 21 i cyklus 1 (uspecificeret- når som helst på dag 21)
Biomarkørvurderinger blev anvendt til at forstå in vivo-virkningsmekanismen for PF-04449913 såvel som potentielle mekanismer for resistens. I dette resultatforhold mellem Gli1 -niveauer (mRNA, frisk væv) ved baseline til dag 21 rapporteres cyklus 1.
Baseline, dag 21 i cyklus 1 (uspecificeret- når som helst på dag 21)
Forholdet mellem Gli1 -niveauer ved baseline til dag 21 Cycle1: Kombinationskohort 2
Tidsramme: Baseline, dag 21 i cyklus 1 (uspecificeret- når som helst på dag 21)
Biomarkørvurderinger blev anvendt til at forstå in vivo-virkningsmekanismen for PF-04449913 såvel som potentielle mekanismer for resistens. I dette resultatforhold mellem Gli1 -niveauer (mRNA, frisk væv) ved baseline til dag 21 rapporteres cyklus 1.
Baseline, dag 21 i cyklus 1 (uspecificeret- når som helst på dag 21)
Varighed af komplet remission (CR) eller CR med ufuldstændig blodtælling (CRI) og DMR -respons: kombinationskohort 1
Tidsramme: Dag 1 op til slutningen af ​​behandlingen (maksimal op til 486 dage)
Responsens varighed var tiden fra datoen for den første dokumentation af en CR/CRI og DMR til datoen for den første dokumentation af tilbagefald efter CR/CRI og DMR eller død på grund af nogen årsag. Varighed af responsdata blev censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige responsvurdering for deltagere, der ikke har en begivenhed (tilbagefald eller død). DMR inkluderede CR, CRI, MLFS, MCR og PR. CR: Neutrofiler (MCL)> = 1000, blodplader (MCL)> = 100000, knoglemarvsprængninger (BMB) <5%. CRI: neutrofiler (MCL) <1000 eller blodplader (MCL) <100000, BMB <5%. MLFS: Neutrophils (MCL) 1000 og blodplader (MCL) <100000, BMB <5%. PR: Neutrofiler (MCL)> = 1000, blodplader (MCL)> = 100000, BMB falder til 5-25 og> = 50% falder fra starten.
Dag 1 op til slutningen af ​​behandlingen (maksimal op til 486 dage)
Samlet overlevelse (OS): Ekspansionskohort
Tidsramme: Første dosis af undersøgelsesmedicin op til døden eller datoen for sidste kontakt (maksimal op til 1408 dage)
OS blev defineret som tiden fra datoen for den første dosis af undersøgelsesmedicin til dødsdatoen på grund af enhver årsag. Deltagerne, der sidst var kendt for at være i live, blev censureret på datoen for sidste kontakt.
Første dosis af undersøgelsesmedicin op til døden eller datoen for sidste kontakt (maksimal op til 1408 dage)
Antal deltagere med bedste svar: ekspansionskohort
Tidsramme: Fra den første dosis af undersøgelsesmedicin op til sygdomsprogression (maksimal varighed på 1408 dage)
Bedste respons observeret for: CR, CRI, MLFS, PR, PRI, Cytogeneticcr (CRC), Molecularcr (CRM). For AML-CR: neutrofiler (NT) [MCL]> = 1000, blodplader (Pt) [MCl]> = 10^5, Bmb <5%. CRI: NT (MCL) <1000/Pt (MCL) <10^5, Bmb <5%. MLFS: NT (MCL) 1000 og PT (MCL) <10^5, Bmb <5%. PR: NT (MCL)> = 1000, PT (MCL)> = 10^5, falder til 5-25 og> = 50% fald fra starten. PRI: nt <1000, <10^5. CRC: NT (MCL)> 1.000, PT (MCL)> 10^5, BMB <5%. CRM: NT (MCL)> 1.000, PT (UL)> 10^5, BMB <5%. For myelodysplasia-cr: hæmoglobin (HGB) [gram pr. Deciliter {g/dl}]> = 11, nt (l)> = 1*10^9, pt (l)> = 100*10^9, blasts0%, bmb <= 5%. MCR: <= 5% og faldt med> = 50% BMB. PR: Fald med> = 50% med> 5% BMB, CRC: forsvinden af ​​kromosomal abnormalitet, intet nyt udseende, PRC:> = 50% reduceret kromosomal abnormalitet. For myleofibrosis-cr: hgb (g/l)> = 110, nt (l)> = 1*10^9, pt (l)> = 100*10^9, alle <= uln, bmb <= 5%. PR: HGB> = 110, NT (L)> = 1*10^9, Pt (L)> = 100*10^9. CML-PR: 1-35% Philadelphia-kromosom (PC) positive (+) celler, CR: 0% PC+ celler. Svar med mindst 1 deltager blev rapporteret.
Fra den første dosis af undersøgelsesmedicin op til sygdomsprogression (maksimal varighed på 1408 dage)
Procentdel af deltagere med CR/CRI og DMR: Ekspansionskohort
Tidsramme: Dag 1 op til slutningen af ​​behandlingen (maksimal op til 1408 dage)
CR: Neutrofiler (MCL)> = 1000, blodplader (MCL)> = 100000, knoglemarvsprængninger (BMB) <5%. CRI: neutrofiler (MCL) <1000 eller blodplader (MCL) <100000, BMB <5%. DMR inkluderede CR, CRI, MLFS, MCR og PR. CR: Neutrofiler (MCL)> = 1000, blodplader (MCL)> = 100000, knoglemarvsprængninger (BMB) <5%. CRI: neutrofiler (MCL) <1000 eller blodplader (MCL) <100000, BMB <5%. MLFS: Neutrophils (MCL) 1000 og blodplader (MCL) <100000, BMB <5%. PR: Neutrofiler (MCL)> = 1000, blodplader (MCL)> = 100000, BMB falder til 5-25 og> = 50% falder fra starten.
Dag 1 op til slutningen af ​​behandlingen (maksimal op til 1408 dage)
Responsens varighed: Ekspansionskohort
Tidsramme: Dag 1 op til slutningen af ​​behandlingen (maksimal op til 1408 dage)
Responsens varighed var tiden fra datoen for den første dokumentation af en CR/CRI og DMR til datoen for den første dokumentation af tilbagefald efter CR/CRI og DMR eller død på grund af nogen årsag. Varighed af responsdata blev censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige responsvurdering for deltagere, der ikke har en begivenhed (tilbagefald eller død). DMR inkluderede CR, CRI, MLFS, MCR og PR. CR: Neutrofiler (MCL)> = 1000, blodplader (MCL)> = 100000, knoglemarvsprængninger (BMB) <5%. CRI: neutrofiler (MCL) <1000 eller blodplader (MCL) <100000, BMB <5%. MLFS: Neutrophils (MCL) 1000 og blodplader (MCL) <100000, BMB <5%. PR: Neutrofiler (MCL)> = 1000, blodplader (MCL)> = 100000, BMB falder til 5-25 og> = 50% falder fra starten.
Dag 1 op til slutningen af ​​behandlingen (maksimal op til 1408 dage)
Tid til svar: Ekspansionskohort
Tidsramme: Dag 1 op til slutningen af ​​behandlingen (maksimal op til 1408 dage)
Tiden fra datoen for den første dosis af undersøgelsesmedicin til datoen for den første dokumentation af en CR eller CRI og DMR. DMR inkluderede CR, CRI, MLFS, MCR og PR. CR: Neutrofiler (MCL)> = 1000, blodplader (MCL)> = 100000, BMB <5%. CRI: neutrofiler (MCL) <1000 eller blodplader (MCL) <100000, BMB <5%. MLFS: Neutrophils (MCL) 1000 og blodplader (MCL) <100000, BMB <5%. PR: Neutrofiler (MCL)> = 1000, blodplader (MCL)> = 100000, BMB falder til 5-25 og> = 50% falder fra starten.
Dag 1 op til slutningen af ​​behandlingen (maksimal op til 1408 dage)
Forholdet mellem Gli1 -niveauer ved baseline til dag 21 Cyklus 1: Ekspansionskohort
Tidsramme: Baseline, dag 21 af cyklus 1 (predose)
Biomarkørvurderinger blev anvendt til at forstå in vivo-virkningsmekanismen for PF-04449913 såvel som potentielle mekanismer for resistens. I dette resultatforhold mellem Gli1 -niveauer (blod, mRNA) ved baseline til dag 21 rapporteres cyklus 1.
Baseline, dag 21 af cyklus 1 (predose)
Samlet overlevelse: Kombinationskohort 3
Tidsramme: Første dosis af undersøgelsesmedicin op til døden eller datoen for sidste kontakt (maksimal op til 841 dage)
Den samlede overlevelse blev defineret som tiden fra datoen for den første dosis af undersøgelsesmedicin til dødsdatoen på grund af enhver årsag. Deltagerne, der sidst var kendt for at være i live, blev censureret på datoen for sidste kontakt.
Første dosis af undersøgelsesmedicin op til døden eller datoen for sidste kontakt (maksimal op til 841 dage)
Forholdet mellem Gli1 -niveauer ved baseline til slutningen af ​​behandlingen: Kombinationskohort 3
Tidsramme: Baseline, i slutningen af ​​behandlingen (timer uspecificeret, enhver dag maksimal op til 841 dage)
Biomarkørvurderinger blev anvendt til at forstå in vivo-virkningsmekanismen for PF-04449913 såvel som potentielle mekanismer for resistens. I dette resultatforhold mellem Gli1 -niveauer (blod, mRNA) til afslutningen af ​​behandlingen rapporteres.
Baseline, i slutningen af ​​behandlingen (timer uspecificeret, enhver dag maksimal op til 841 dage)
Varighed af komplet remission (CR) eller CR med ufuldstændig blodtælling (CRI) og DMR -respons: Kombinationskohort 3
Tidsramme: Dag 1 op til slutningen af ​​behandlingen (maksimal op til 841 dage)
Responsens varighed var tiden fra datoen for den første dokumentation af en CR/CRI og DMR til datoen for den første dokumentation af tilbagefald efter CR/CRI og DMR eller død på grund af nogen årsag. Varighed af responsdata blev censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige responsvurdering for deltagere, der ikke har en begivenhed (tilbagefald eller død). DMR inkluderede CR, CRI, MLFS, MCR og PR. CR: Neutrofiler (MCL)> = 1000, blodplader (MCL)> = 100000, knoglemarvsprængninger (BMB) <5%. CRI: neutrofiler (MCL) <1000 eller blodplader (MCL) <100000, BMB <5%. MLFS: Neutrophils (MCL) 1000 og blodplader (MCL) <100000, BMB <5%. PR: Neutrofiler (MCL)> = 1000, blodplader (MCL)> = 100000, BMB falder til 5-25 og> = 50% falder fra starten.
Dag 1 op til slutningen af ​​behandlingen (maksimal op til 841 dage)
Antal deltagere med laboratorietest abnormaliteter: fortsættelseskohort
Tidsramme: Baseline op til maksimalt 1146 dage
Laboratorieparametre inkluderet- hæmatologi: lymfocytter/leukocytter (%), neutrofiler/leukocytter (%), basofiler/leukocytter (%), eosinophils/leukocytter (%), monocytter/leukocytes (%), protothrombin tid (sek), sek),%) sprængninger/leukocytter (%); Klinisk kemi: lactatdehydrogenase (U/L), protein (G/L), blodurinstofnitrogen (BUN) (mmol/L), urat (mmol/L), chlorid (mmol/L), calcium (mmol/L); Urinalyse: Specifik tyngdekraft (skalar), pH (skalar), uringlukose (skalar), ketoner (skalar), nitrit, leukocytesterase, urin erytrocytter (skalar), urin leukocytter (skalar). I dette resultatmåling blev deltagere for hver laboratorieparameter evalueret som normalt, unormal kun lav, unormal høj eller unormal lav og en unormal høj. Laboratorieværdier var i henhold til laboratorie -normale intervaller. Værdier over det normale interval = unormal høj og under rækkevidde = unormal lav. Deltagere med både en unormal lav og en unormal høj værdi, mens de blev på undersøgelse, blev rapporteret som 'unormal lav og unormal høj'.
Baseline op til maksimalt 1146 dage
Antal deltagere med tees, seriøs tees, behandlingsrelaterede tees, grad 3 eller 4 tees baseret på NCI CTCAE v4.0: Expansion Cohort
Tidsramme: Dag 1 op til 28 dage efter sidste dosis af studiemedicin (maksimal op til 1436 dage)
AE: Enhver uhensigtsmæssig medicinsk forekomst hos deltager, der modtog undersøgelsesmedicin uden hensyntagen til muligheden for årsagsforhold. Alvorlig AE: Enhver uhensigtsmæssig medicinsk forekomst i enhver dosis, der resulterede i død, var livstruende, krævet indpatient hospitalisering eller forlængelse af eksisterende indlæggelse; resulterede i vedvarende eller betydelig handicap/manglende evne, resulterede i medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAES: Begivenheder fraværende før behandling eller forværret i forhold til forbehandlingstilstand. Behandlingsrelateret TEAE: Enhver uhensigtsmæssig medicinsk forekomst, der tilskrives til at studere lægemiddel i en deltager, der modtog studiemedicin. Relateret til lægemiddel blev vurderet af efterforskeren. National Cancer Institute Common Terminology Criteria (NCI-CTCAE) klasse (G) v4.0: G 3 = alvorlig eller medicinsk betydelig, men ikke umiddelbart livstruende, indlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse indikeret, deaktivering, begrænsning af selvpleje ADL; G 4: Livstruende konsekvens, indikeret presserende intervention.
Dag 1 op til 28 dage efter sidste dosis af studiemedicin (maksimal op til 1436 dage)
Antal deltagere med klinisk signifikante vitale tegn: Ekspansionskohort
Tidsramme: Baseline op til maksimalt 1436 dage
Vituationstegn inkluderede blodtryk (siddende eller liggende) og hjerterytme. Vital tegnkriterier inkluderet: systolisk BP: <90 millimeter kviksølv [MMHG]; Systolisk BP -ændring fra baseline: maksimal stigning og fald> = 30 mmHg; Diastolisk BP minimum <50 mmHg; Diastolisk BP -ændring fra baseline: maksimalt fald og stigning> = 20 mmHg; Puls <40 og> 120 slag pr. Minut. Klinisk signifikante ændringer i vitale tegn blev bestemt af efterforskerens skøn.
Baseline op til maksimalt 1436 dage
Antal deltagere med klinisk signifikante vitale tegn: Fortsættelsesgruppe
Tidsramme: Baseline op til maksimalt 1146 dage
Vituationstegn inkluderede blodtryk (siddende eller liggende) og hjerterytme. Vital tegnkriterier inkluderet: systolisk BP: <90 millimeter kviksølv [MMHG]; Systolisk BP -ændring fra baseline: maksimal stigning og fald> = 30 mmHg; Diastolisk BP minimum <50 mmHg; Diastolisk BP -ændring fra baseline: maksimalt fald og stigning> = 20 mmHg; Puls <40 og> 120 slag pr. Minut. Klinisk signifikante ændringer i vitale tegn blev bestemt af efterforskerens skøn.
Baseline op til maksimalt 1146 dage
Antal deltagere med TEAE'er, seriøs tees, behandlingsrelaterede tees, grad 3 eller 4 tees baseret på NCI CTCAE v4.0: fortsættelseskohort
Tidsramme: Dag 1 op til 28 dage efter sidste dosis af studiemedicin (maksimal op til 1146 dage)
AE: Enhver uhensigtsmæssig medicinsk forekomst hos deltager, der modtog undersøgelsesmedicin eller medicinsk udstyr uden hensyntagen til muligheden for årsagsforhold til behandlingen eller brugen. Alvorlig AE: Enhver uhensigtsmæssig medicinsk forekomst i enhver dosis, der resulterede i død; var livstruende; Påkrævet indlæggelse af indpatient eller forlængelse af eksisterende indlæggelse; resulterede i vedvarende eller betydelig handicap/manglende evne; resulterede i medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAES: Begivenheder fraværende før behandling eller forværret i forhold til forbehandlingstilstand. Behandlingsrelateret TEAE: Enhver uhensigtsmæssig medicinsk forekomst, der tilskrives til at studere lægemiddel i en deltager, der modtog studiemedicin. Relateret til lægemiddel blev vurderet af efterforskeren. NCI-CTCAE Grad: Grad 3 = svær eller medicinsk betydningsfuld, men ikke umiddelbart livstruende, indlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse indikeret, deaktivering, begrænsning af selvpleje ADL; Grad 4 = livstruende konsekvens, indikeret presserende intervention.
Dag 1 op til 28 dage efter sidste dosis af studiemedicin (maksimal op til 1146 dage)
Antal deltagere med laboratorietest abnormiteter: ekspansionskohort
Tidsramme: Baseline op til maksimalt 1436 måneder
Laboratorieparametre inkluderet- hæmatologi: lymfocytter/leukocytter (%), neutrofiler/leukocytter (%), basofiler/leukocytter (%), eosinophils/leukocytter (%), monocytter/leukocytes (%), protothrombin tid (sek), sek),%) sprængninger/leukocytter (%); Klinisk kemi: lactatdehydrogenase (U/L), protein (G/L), blodurinstofnitrogen (BUN) (mmol/L), urat (mmol/L), chlorid (mmol/L), calcium (mmol/L); Urinalyse: Specifik tyngdekraft (skalar), pH (skalar), uringlukose (skalar), ketoner (skalar), nitrit, leukocytesterase, urin erytrocytter (skalar), urin leukocytter (skalar). I dette resultatmåling blev deltagere for hver laboratorieparameter evalueret som normalt, unormal kun lav, unormal høj eller unormal lav og en unormal høj. Laboratorieværdier var i henhold til laboratorie -normale intervaller. Værdier over det normale interval = unormal høj og under rækkevidde = unormal lav. Deltagere med både en unormal lav og en unormal høj værdi, mens de blev på undersøgelse, blev rapporteret som 'unormal lav og unormal høj'.
Baseline op til maksimalt 1436 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Pfizer

Efterforskere

  • Studieleder: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

25. marts 2014

Primær færdiggørelse (Faktiske)

12. februar 2021

Studieafslutning (Faktiske)

28. december 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

14. januar 2014

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

14. januar 2014

Først opslået (Anslået)

17. januar 2014

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

25. marts 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

5. februar 2025

Sidst verificeret

1. februar 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • B1371005
  • NCT02038777 (Registry Identifier: ClinicalTrials.gov)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

IPD-planbeskrivelse

Pfizer vil give adgang til individuelle afidentificerede deltagerdata og relaterede undersøgelsesdokumenter (f.eks. protokol, Statistical Analysis Plan (SAP), Clinical Study Report (CSR)) efter anmodning fra kvalificerede forskere og underlagt visse kriterier, betingelser og undtagelser. Yderligere detaljer om Pfizers datadelingskriterier og proces for at anmode om adgang kan findes på: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner