Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie PF-04449913 u japonských pacientů s vybranými hematologickými malignitami

5. února 2025 aktualizováno: Pfizer

STUDIE FÁZE 1 K VYHODNOCENÍ BEZPEČNOSTI, SNÁŠENÍ, ÚČINNOSTI, FARMAKOKINETIKY A FARMAKODYNAMIKY PŘÍPRAVKU PF-04449913 (GLASDEGIB), INHIBITORU CHANGEHOG INHIBITORA AWOTHERM, PODÁVANÝCH JAKO JEDINÁ INSTALAČNÍ LÉKAŘKA V JAPYMAHEMB. -DÁVKOVAT ARA-C NEBO AZACITIDIN U PACIENTŮ S AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKÉMIÍ NEBO VYSOCE RIZIKOVÝM MYELODYSPLASTICKÝM SYNDROMEM

Toto je otevřená, multicentrická studie fáze 1 PF-04449913 u japonských pacientů. PF-04449913 bude podáván perorálně jako jediná látka u pacientů s vybranými pokročilými hematologickými malignitami nebo v kombinaci s LDAC [nízká dávka Ara-C] nebo cytarabinem a daunorubicinem u dříve neléčených pacientů s AML [akutní myeloidní leukemie] nebo vysokým riziko MDS [myelodysplastický syndrom] nebo v kombinaci s azacitidinem u dříve neléčených pacientů s AML.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

48

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Japonsko
      • Akita, Japonsko, 010-8543
        • Akita University Hospital
      • Fukuoka, Japonsko, 812-8582
        • Kyushu University Hospital
      • Tokyo, Japonsko, 160-0023
        • Tokyo Medical University Hospital
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Japonsko, 453-8511
        • Japanese Red Cross Nagoya First Hospital
    • Hyogo
      • Kobe-shi, Hyogo, Japonsko, 650-0017
        • Kobe University Hospital
    • Miyagi
      • Sendai, Miyagi, Japonsko, 980-8574
        • Tohoku University Hospital
    • Tokyo
      • Bunkyo-ku, Tokyo, Japonsko, 113-8677
        • Tokyo Metropolitan Cancer and Infectious diseases Center Komagome Hospital
      • Chuo-ku, Tokyo, Japonsko, 104-0045
        • National Cancer Center Hospital
    • Yamagata
      • Yamagata-Shi, Yamagata, Japonsko, 990-9585
        • Yamagata University Hospital

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

20 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Pacienti s vybranými pokročilými hematologickými malignitami, kteří jsou refrakterní, rezistentní nebo netolerující předchozí terapie pro kohortu s monoterapií.
  • Pacienti s AML nebo vysoce rizikovým MDS, kteří jsou nově diagnostikovaní a dříve neléčení pro kombinovanou kohortu.
  • Pacienti s AML, kteří jsou nově diagnostikovaní a dříve neléčení pro kohortu s kombinací azacitidinu.
  • Stav výkonnosti ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] 0 až 2
  • Přiměřená funkce orgánů

Kritéria vyloučení:

  • Pacienti s aktivním onemocněním CNS
  • Pacient s aktivním maligním onemocněním s výjimkou bazaliomu, nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku
  • Pacient má aktivní, život ohrožující nebo klinicky významnou nekontrolovanou systémovou infekci

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Sekvenční přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Monoterapeutická kohorta
PF-04449913 Monoterapie
Lék: PF-04449913
PF-04449913 podávaný perorálně a kontinuálně ve 28denních cyklech.
Experimentální: Kombinovaná kohorta 1
PF-04449913 v kombinaci s nízkou dávkou ARA-C (LDAC)
Lék: PF-04449913
PF-04449913 podávaný perorálně a kontinuálně ve 28denních cyklech.
Lék: Nízká dávka ARA-C (LDAC)
Nízká dávka ARA-C (LDAC) podávaná v 20 mg SQ, BID ve dnech 1 až 10.
Experimentální: Kombinovaná kohorta 2
PF-04449913 v kombinaci s intenzivní chemoterapií: PF-04449913 podávaný nepřetržitě po dobu 28 dnů. Daunorubicin podávaný v dávce 60 mg/m2 po dobu 3 dnů spolu s cytarabinem 100 mg/m2 ve dnech 1 až 7 a následně cytarabin 1 g/m2 ve dnech 1, 3 a 5 během 2-4 cyklů konsolidační terapie.
Lék: PF-04449913
PF-04449913 podávaný perorálně a kontinuálně ve 28denních cyklech.
Lék: Daunorubicin
Daunorubicin podávaný v dávce 60 mg/m2 po dobu 3 dnů.
Lék: Cytarabin
Cytarabin 100 mg/m2 ve dnech 1 až 7.
Experimentální: Kombinovaná kohorta azacitidinu
PF-04449913 v kombinaci s azacitidinem
Lék: PF-04449913
PF-04449913 podávaný perorálně a kontinuálně ve 28denních cyklech.
Lék: Azacitidin
Azacitidinová kombinovaná kohorta; Azacitidin 75 mg/m2 po dobu 7 dnů.
Experimentální: Pokračování kohorty
PF-04449913 Monoterapie pro jednoho pacienta převráceného z jiné studie ve stejném projektu.
Lék: PF-04449913
PF-04449913 podávaný perorálně a kontinuálně ve 28denních cyklech.
Experimentální: Rozšíření kohorty kombinace LDAC pro účinnost
PF-04449913 v kombinaci s LDAC k vyhodnocení účinnosti
Lék: PF-04449913
PF-04449913 podávaný perorálně a kontinuálně ve 28denních cyklech.
Lék: LDAC
Nízká dávka ARA-C (LDAC) podávaná v 20 mg SQ, BID ve dnech 1 až 10.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků s toxicitou omezující dávku (DLT): Kohorta pro monoterapii
Časové okno: Den -5 až den 28 cyklu 1 (33 dní)
Kritéria: stupeň >=3 nehematologické toxicity (nht), kromě infekce stupně >=3, horečka (včetně febrilní neutropenie), nežádoucí účinky související s infuzí, abnormality elektrolytů, zvýšení alaninaminotransferázy (AT)/aspartátu, které se vrátilo na stupeň <= 1/výchozí hodnota do 7 dnů, alergické reakce pravděpodobně související s PF-04449913, které vedly k přerušení podávání studovaného léku; Prodloužená myelosuprese trvala >42 dní od okamžiku detekce = absolutní počet neutrofilů < 500/mikrolitr nebo počet krevních destiček <10*10^9/l při normální kostní dřeni (<5 % blastů a bez známek onemocnění nebo dysplazie); Neschopnost dodat >=80 % plánovaných studijních dávek pro všechny látky v kombinaci kvůli nht; Zpoždění příjmu dalšího plánovaného cyklu o >28 dní kvůli přetrvávající nht; Asymptomatický účastník se stupněm >=3 prodloužení QTc vyžadoval opakované testování, přehodnocení kvalifikovanou osobou a opravu reverzibilních příčin pro potvrzení. Po korekci, pokud prodloužení 3. stupně přetrvávalo, událost byla DLT.
Den -5 až den 28 cyklu 1 (33 dní)
Počet účastníků s nežádoucími účinky vznikajícími při léčbě (TEAE), závažnými TEAE, TEAE souvisejícími s léčbou, TEAE stupně 3 nebo 4 Na základě NCI CTCAE v4.0: Kohorta monoterapie
Časové okno: 1. den až 28 dní po poslední dávce studovaného léku (pro 25 mg: maximum až 136 dní; pro 50 mg: maximum až 179 dní; pro 100 mg: maximum až 472 dní)
AE: jakákoliv nežádoucí lékařská událost u účastníka, který dostal studovaný lék, bez ohledu na možnost příčinné souvislosti. Závažná AE: jakákoliv nežádoucí lékařská událost při jakékoli dávce, která vedla ke smrti; byla život ohrožující; vyžadovala hospitalizaci v nemocnici nebo prodloužení stávající hospitalizace; vedla k trvalé nebo významné invaliditě/neschopnosti; vedla k vrozené anomálii/vrozené vadě. TEAE: příhody, které před léčbou chyběly nebo se zhoršily vzhledem ke stavu před léčbou. TEAE související s léčbou: jakákoliv nežádoucí lékařská událost přisuzovaná studovanému léku u účastníka, který dostal studovaný lék. Příbuznost k drogám byla hodnocena vyšetřovatelem. Společná terminologická kritéria národního onkologického institutu (NCI-CTCAE) Stupeň(G) v4.0:G 3=závažná nebo lékařsky významná, ale bezprostředně život neohrožující, indikovaná hospitalizace nebo prodloužení stávající hospitalizace, zneschopnění, omezení samopéče ADL; G 4: život ohrožující následek, indikován urgentní zásah.
1. den až 28 dní po poslední dávce studovaného léku (pro 25 mg: maximum až 136 dní; pro 50 mg: maximum až 179 dní; pro 100 mg: maximum až 472 dní)
Počet účastníků s klinicky významnými změnami od výchozí hodnoty v abnormalitách vitálních funkcí: kohorta s monoterapií
Časové okno: Pro 25 mg: Výchozí stav až do maximálně 108 dnů; Pro 50 mg: Výchozí stav až do maximálně 151 dnů; Pro 100 mg: Výchozí stav až do maximálně 444 dnů
Vitální funkce zahrnovaly krevní tlak (vsedě nebo vleže) a srdeční frekvenci. Klinicky významné změny vitálních funkcí byly stanoveny podle uvážení výzkumníka.
Pro 25 mg: Výchozí stav až do maximálně 108 dnů; Pro 50 mg: Výchozí stav až do maximálně 151 dnů; Pro 100 mg: Výchozí stav až do maximálně 444 dnů
Počet účastníků s DLT: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Den 1 až den 28 cyklu 1 (28 dní)
Kritéria: stupeň >=3 nehematologické toxicity (nht), kromě infekce stupně >=3, horečka (včetně febrilní neutropenie), nežádoucí účinky související s infuzí, abnormality elektrolytů, zvýšení alaninaminotransferázy (AT)/aspartátu, které se vrátilo na stupeň <= 1/výchozí hodnota do 7 dnů, alergické reakce pravděpodobně související s PF-04449913, které vedly k přerušení podávání studovaného léku; Prodloužená myelosuprese trvala >42 dní od okamžiku detekce = absolutní počet neutrofilů < 500/mikrolitr nebo počet krevních destiček <10*10^9/l při normální kostní dřeni (<5 % blastů a bez známek onemocnění nebo dysplazie); Neschopnost dodat >=80 % plánovaných studijních dávek pro všechny látky v kombinaci kvůli nht; Zpoždění příjmu dalšího plánovaného cyklu o >28 dní kvůli přetrvávající nht; Asymptomatický účastník se stupněm >=3 prodloužení QTc vyžadoval opakované testování, přehodnocení kvalifikovanou osobou a opravu reverzibilních příčin pro potvrzení. Po korekci, pokud prodloužení 3. stupně přetrvávalo, událost byla DLT.
Den 1 až den 28 cyklu 1 (28 dní)
Počet účastníků s TEAE, vážnými TEAE, TEAE souvisejícími s léčbou, TEAE stupně 3 nebo 4 Na základě NCI CTCAE v4.0: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Den 1 až 28 dní po poslední dávce studovaného léku (maximálně až 514 dní)
AE: jakákoliv nežádoucí lékařská událost u účastníka, který dostal studovaný lék, bez ohledu na možnost příčinné souvislosti. Závažná AE: jakákoli nežádoucí lékařská událost při jakékoli dávce, která vedla ke smrti; byl život ohrožující; nutná hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace; vyústila v přetrvávající nebo významnou invaliditu/neschopnost; vyústila ve vrozenou anomálii/vrozenou vadu. TEAE: příhody nepřítomné před léčbou nebo se zhoršily ve srovnání se stavem před léčbou. TEAE související s léčbou: jakákoliv nežádoucí lékařská událost přisuzovaná studovanému léku u účastníka, který dostal studovaný lék. Příbuznost k drogám byla hodnocena vyšetřovatelem. Stupeň NCI-CTCAE: Stupeň 3 = těžká nebo lékařsky významná, ale bezprostředně život neohrožující, hospitalizace nebo prodloužení stávající hospitalizace indikované, invalidizující, omezující sebepéče ADL; Stupeň 4 = život ohrožující následek, indikována naléhavá intervence.
Den 1 až 28 dní po poslední dávce studovaného léku (maximálně až 514 dní)
Počet účastníků s klinicky významnými změnami od výchozí hodnoty v abnormalitách vitálních funkcí: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Výchozí stav až do maximálně 486 dnů
Vitální funkce zahrnovaly krevní tlak (vsedě nebo vleže) a srdeční frekvenci. Klinicky významné změny vitálních funkcí byly stanoveny podle uvážení výzkumníka.
Výchozí stav až do maximálně 486 dnů
Počet účastníků s nejhoršími laboratorními abnormalitami během studie: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Výchozí stav až do maximálně 514 dnů
Zahrnuty laboratorní parametry- hematologie: lymfocyty/leukocyty (%), neutrofily/leukocyty (%), bazofily/leukocyty (%), eozinofily/leukocyty (%), monocyty/leukocyty (%), protrombinový čas (s), blasty/leukocyty (%); klinická chemie: laktátdehydrogenáza (u/l), protein (g/l), BUN (mmol/l), urát (mmol/l), chlorid (mmol/l), vápník (mmol/l); analýza moči: specifická hmotnost (skalární), pH (skalární), glukóza v moči (skalární), ketony (skalární), dusitany, leukocytová esteráza, erytrocyty v moči (skalární), leukocyty v moči (skalární). V tomto výsledném měření byli účastníci pro každý laboratorní parametr hodnoceni jako normální, pouze abnormálně nízká, pouze abnormálně vysoká nebo abnormálně nízká a abnormálně vysoká. Laboratorní hodnoty odpovídaly laboratorním normálním rozsahům. Hodnoty nad normálním rozsahem = abnormálně vysoké a pod rozsahem = abnormálně nízké. Účastníci s abnormálně nízkou i abnormálně vysokou hodnotou během studie byli hlášeni jako „Abnormálně nízká a Abnormálně vysoká“.
Výchozí stav až do maximálně 514 dnů
Počet účastníků s DLT: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Den -3 až kdykoli mezi 21. a 28. dnem prvního indukčního cyklu (24 až 31 dní)
Kritéria: stupeň >=3 nehematologické toxicity (nht), kromě infekce stupně >=3, horečka (včetně febrilní neutropenie), nežádoucí účinky související s infuzí, abnormality elektrolytů, zvýšení alaninaminotransferázy (AT)/aspartátu, které se vrátilo na stupeň <= 1/výchozí hodnota do 7 dnů, alergické reakce pravděpodobně související s PF-04449913, které vedly k přerušení podávání studovaného léku; Prodloužená myelosuprese trvala >42 dní od okamžiku detekce = absolutní počet neutrofilů < 500/mikrolitr nebo počet krevních destiček <10*10^9/l při normální kostní dřeni (<5 % blastů a bez známek onemocnění nebo dysplazie); Neschopnost dodat >=80 % plánovaných studijních dávek pro všechny látky v kombinaci kvůli nht; Zpoždění příjmu dalšího plánovaného cyklu o >28 dní kvůli přetrvávající nht; Asymptomatický účastník se stupněm >=3 prodloužení QTc vyžadoval opakované testování, přehodnocení kvalifikovanou osobou a opravu reverzibilních příčin pro potvrzení. Po korekci, pokud prodloužení 3. stupně přetrvávalo, událost byla DLT.
Den -3 až kdykoli mezi 21. a 28. dnem prvního indukčního cyklu (24 až 31 dní)
Počet účastníků s TEAE, vážnými TEAE, TEAE souvisejícími s léčbou, TEAE stupně 3 nebo 4 Na základě NCI CTCAE v4.0: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: 1. den až 28 dní po poslední dávce studovaného léku (maximálně až 371 dní)
AE: jakákoliv nežádoucí lékařská událost u účastníka, který dostal studovaný lék, bez ohledu na možnost příčinné souvislosti. Závažná AE: jakákoli nežádoucí lékařská událost při jakékoli dávce, která vedla ke smrti; byl život ohrožující; nutná hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace; vyústila v přetrvávající nebo významnou invaliditu/neschopnost; vyústila ve vrozenou anomálii/vrozenou vadu. TEAE: příhody nepřítomné před léčbou nebo se zhoršily ve srovnání se stavem před léčbou. TEAE související s léčbou: jakákoliv nežádoucí lékařská událost přisuzovaná studovanému léku u účastníka, který dostal studovaný lék. Příbuznost k drogám byla hodnocena vyšetřovatelem. Stupeň NCI-CTCAE: Stupeň 3 = těžká nebo lékařsky významná, ale bezprostředně život neohrožující, hospitalizace nebo prodloužení stávající hospitalizace indikované, invalidizující, omezující sebepéče ADL; Stupeň 4 = život ohrožující následek, indikována naléhavá intervence.
1. den až 28 dní po poslední dávce studovaného léku (maximálně až 371 dní)
Počet účastníků s klinicky významnými změnami od výchozí hodnoty v abnormalitách vitálních funkcí: kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Výchozí stav až do maximálně 343 dnů
Vitální funkce zahrnovaly krevní tlak (vsedě nebo vleže) a srdeční frekvenci. Klinicky významné změny vitálních funkcí byly stanoveny podle uvážení výzkumníka.
Výchozí stav až do maximálně 343 dnů
Počet účastníků s nejhoršími laboratorními abnormalitami během studie: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Výchozí stav až do maximálně 371 dnů
Zahrnuty laboratorní parametry- hematologie: lymfocyty/leukocyty (%), neutrofily/leukocyty (%), bazofily/leukocyty (%), eozinofily/leukocyty (%), monocyty/leukocyty (%), protrombinový čas (s), blasty/leukocyty (%); klinická chemie: laktátdehydrogenáza (u/l), protein (g/l), BUN (mmol/l), urát (mmol/l), chlorid (mmol/l), vápník (mmol/l); analýza moči: specifická hmotnost (skalární), pH (skalární), glukóza v moči (skalární), ketony (skalární), erytrocyty v moči (skalární), leukocyty v moči (skalární). V tomto výsledném měření byli účastníci pro každý laboratorní parametr hodnoceni jako normální, pouze abnormálně nízká, pouze abnormálně vysoká nebo abnormálně nízká a abnormálně vysoká. Účastníci, kteří měli během studie abnormálně nízkou i abnormálně vysokou hodnotu, byli hlášeni jako „Abnormálně nízká a Abnormálně vysoká“.
Výchozí stav až do maximálně 371 dnů
Procento účastníků, kteří dosáhli reakce modifikující onemocnění (DMR): expanzní kohorta
Časové okno: Výchozí stav až do maximálně 736 dnů
DMR zahrnovala kompletní remisi (CR), CR s neúplným obnovením krevního obrazu (Cri), stav bez morfologické leukémie (MLFS), CR dřeně (mCR) a částečnou remisi (PR). CR: >=11 gramů na decilitr (g/dl) hemoglobinu (Hgb), >=1*10^9 neutrofilů (L), >=100*10^9 krevních destiček (L), 0 % blastů, <=5 % blasty kostní dřeně (BMB), normální zrání všech buněčných linií, pokud měl přetrvávající dysplazii. . CRi: < 1000 neutrofilů (mcL), <100 000 krevních destiček (mcL), <5 % BMB, buď neutrofily, nebo krevní destičky nezjištěné, žádné extramedulární onemocnění (EMD). MLFS: 1000 neutrofilů (mcL) a <100 000 krevních destiček (mcL), <5 % BMB, neutrofily a krevní destičky nebyly získány, průtoková cytometrie negativní, bez EMD. PR: >=1000 neutrofilů (mcL), >=100000 krevních destiček (mcL), pokles na 5-25 a >=50% pokles od začátku, blasty <=5%, pokud je Auerova tyč pozitivní. mCR: odpověď hematologického zlepšení (HI), <=5% a snížená o >=50% BMB. PR: pokles o >=50 %, ale stále >5 % BMB.
Výchozí stav až do maximálně 736 dnů
Počet účastníků s DLT: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: Den 1 až den 28 cyklu 1 (28 dní)
Kritéria: stupeň >=3 nehematologické toxicity (nht), kromě infekce stupně >=3, horečka (včetně febrilní neutropenie), nežádoucí účinky související s infuzí, abnormality elektrolytů, zvýšení alaninaminotransferázy (AT)/aspartátu, které se vrátilo na stupeň <= 1/výchozí hodnota do 7 dnů, alergické reakce pravděpodobně související s PF-04449913, které vedly k přerušení podávání studovaného léku; Prodloužená myelosuprese trvala >42 dní od okamžiku detekce = absolutní počet neutrofilů < 500/mikrolitr nebo počet krevních destiček <10*10^9/l při normální kostní dřeni (<5 % blastů a bez známek onemocnění nebo dysplazie); Neschopnost dodat >=80 % plánovaných studijních dávek pro všechny látky v kombinaci kvůli nht; Zpoždění příjmu dalšího plánovaného cyklu o >28 dní kvůli přetrvávající nht; Asymptomatický účastník se stupněm >=3 prodloužení QTc vyžadoval opakované testování, přehodnocení kvalifikovanou osobou a opravu reverzibilních příčin pro potvrzení. Po korekci, pokud prodloužení 3. stupně přetrvávalo, událost byla DLT.
Den 1 až den 28 cyklu 1 (28 dní)
Počet účastníků s TEAE, vážnými TEAE, TEAE souvisejícími s léčbou, TEAE stupně 3 nebo 4 Na základě NCI CTCAE v4.0: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: Den 1 až 28 dní po poslední dávce studovaného léku (maximálně až 869 dní)
AE: jakákoliv nežádoucí lékařská událost u účastníka, který dostal studovaný lék, bez ohledu na možnost příčinné souvislosti. Závažná AE: jakákoli nežádoucí lékařská událost při jakékoli dávce, která vedla ke smrti; byl život ohrožující; nutná hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace; vyústila v přetrvávající nebo významnou invaliditu/neschopnost; vyústila ve vrozenou anomálii/vrozenou vadu. TEAE: příhody nepřítomné před léčbou nebo se zhoršily ve srovnání se stavem před léčbou. TEAE související s léčbou: jakákoliv nežádoucí lékařská událost přisuzovaná studovanému léku u účastníka, který dostal studovaný lék. Příbuznost k drogám byla hodnocena vyšetřovatelem. Stupeň NCI-CTCAE: Stupeň 3 = těžká nebo lékařsky významná, ale bezprostředně život neohrožující, hospitalizace nebo prodloužení stávající hospitalizace indikované, invalidizující, omezující sebepéče ADL; Stupeň 4 = život ohrožující následek, indikována naléhavá intervence.
Den 1 až 28 dní po poslední dávce studovaného léku (maximálně až 869 dní)
Počet účastníků s klinicky významnými změnami od výchozí hodnoty v abnormalitách vitálních funkcí: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: Výchozí stav až do maximálně 841 dnů
Vitální funkce zahrnovaly krevní tlak (vsedě nebo vleže) a srdeční frekvenci. Klinicky významné změny vitálních funkcí byly stanoveny podle uvážení výzkumníka.
Výchozí stav až do maximálně 841 dnů
Počet účastníků s nejhoršími laboratorními abnormalitami během studie: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: Výchozí stav až do maximálně 869 dnů
Laboratorní parametry zahrnovaly- hematologie: lymfocyty/leukocyty (%), neutrofily/leukocyty (%), bazofily/leukocyty (%), eozinofily/leukocyty (%), monocyty/leukocyty (%), blasty/leukocyty (%); klinická chemie: laktátdehydrogenáza (u/l), protein (g/l), BUN (mmol/l), urát (mmol/l), chlorid (mmol/l), vápník (mmol/l); analýza moči: specifická hmotnost (skalární), pH (skalární), glukóza v moči (skalární), ketony (skalární), dusitany, leukocytová esteráza, erytrocyty v moči (skalární), leukocyty v moči (skalární). V tomto výsledném měření byli účastníci pro každý laboratorní parametr hodnoceni jako normální, pouze abnormálně nízká, pouze abnormálně vysoká nebo abnormálně nízká a abnormálně vysoká. Účastníci, kteří měli během studie abnormálně nízkou i abnormálně vysokou hodnotu, byli hlášeni jako „Abnormálně nízká a Abnormálně vysoká“.
Výchozí stav až do maximálně 869 dnů
Počet účastníků s nejhoršími laboratorními abnormalitami na studii: Monoterapie kohorta
Časové okno: Pro 25 mg: výchozí hodnota až do maximálně 136 dní; Pro 50 mg: výchozí hodnota až do maximálně 179 dní; Pro 100 mg: Výchozí hodnota až na maximálně 472 dní
Zahrnuty laboratorní parametry- hematologie: lymfocyty/leukocyty procento (%), neutrofily/leukocyty, basofily/leukocyty, eosinofily/leukocyty a monocyty/leukocyty (%), prothrombinové sekundy (%); Klinická chemie: Jednotky laktát dehydrogenázy na litr (U/L), proteinový gram/litr (G/l), krevní močovinu dusík (bun) milimoly na litr (mmol/l), urát, chlorid, vápník (mmol/l); Analýza moči: Specifická hmotnost, pH, glukóza moči a ketony (skalární), dusitan, esteráza leukocytů, erytrocyty moči (skalární), močové leukocyty (skalární). V tomto výsledkovém měřítku byli účastníci pro každý laboratorní parametr hodnoceni jako normální, abnormální nízká, abnormální vysoká nebo abnormální nízká a abnormální vysoká. Laboratorní hodnoty byly podle laboratorních normálních rozsahů. Hodnoty nad normálním rozsahem = abnormální vysoký a pod rozsahem = abnormální nízké. Účastníci s abnormální nízkou a vysokou hodnotou při studiu byli hlášeni jako „abnormální nízká a abnormální vysoká“.
Pro 25 mg: výchozí hodnota až do maximálně 136 dní; Pro 50 mg: výchozí hodnota až do maximálně 179 dní; Pro 100 mg: Výchozí hodnota až na maximálně 472 dní

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Jedna dávka – maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) PF-04449913: Kohorta pro monoterapii
Časové okno: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1
Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1
Jedna dávka – čas k dosažení maximální pozorované plazmatické koncentrace (Tmax) PF-04449913: Kohorta pro monoterapii
Časové okno: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1
Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1
Jednodávkový terminální plazmatický poločas (T1/2) PF-04449913: Kohorta pro monoterapii
Časové okno: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1
Konečný plazmatický poločas je čas potřebný k vydělení plazmatické koncentrace dvěma po dosažení pseudorovnováhy.
Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1
Oblast jedné dávky pod křivkou plazmatické koncentrace: od času nula do konce dávkovacího intervalu (AUCtau), od času nula do poslední kvantifikovatelné koncentrace (AUClast) a od času nula do nekonečna (AUCinf) PF-04449913 pro kohortu monoterapie
Časové okno: AUCtau: 0 až 24, 24 až 48, 48 až 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1; AUClast a AUCinf: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po podání PF-04449913 v den -5 cyklu 1
AUCtau, byla stanovena lineární/log lichoběžníkovou metodou. Pro AUC byla tau (dávkovací interval) 24 hodin. AUClast = plocha pod křivkou od času nula do poslední kvantifikovatelné koncentrace. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), kde Clast = předpokládaná plazmatická koncentrace v posledním kvantifikovatelném časovém bodě odhadnutém z log-lineární regresní analýzy, a kde kel = rychlostní konstanta konečné eliminační fáze vypočítaná lineární regresí log-lineární křivka koncentrace-čas.
AUCtau: 0 až 24, 24 až 48, 48 až 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1; AUClast a AUCinf: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po podání PF-04449913 v den -5 cyklu 1
Jednotlivá dávka – clearance (CL/F) PF-04449913: Kohorta pro monoterapii
Časové okno: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1
CL/F byl definován jako zjevná celková clearance léčiva z plazmy po perorálním podání. CL/F léčiva je mírou rychlosti, kterou je léčivo metabolizováno nebo eliminováno normálními biologickými procesy. CL/F získaný po perorální dávce (zdánlivá perorální clearance) je ovlivněna podílem absorbované dávky.
Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1
Jedna dávka – objem distribuce (Vz/F) PF-04449913: Kohorta pro monoterapii
Časové okno: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1
Vz/F byl definován jako teoretický objem, ve kterém by bylo potřeba rovnoměrně distribuovat celkové množství léčiva, aby se vytvořila požadovaná koncentrace léčiva v krvi.
Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1
Cmax pro více dávek, minimální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmin), průměrná pozorovaná plazmatická koncentrace (Cavg), minimální plazmatická koncentrace (Ctrough) PF-04449913: Kohorta pro monoterapii
Časové okno: Cmax, Cmin: před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po podání PF-04449913 v den 21 cyklu 1; Cavg: 0 až 24, 24 až 48, 48 až 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den 21 cyklu 1; Ctrough: Předdávkování v den 21 cyklu 1
Cmax = maximální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cmin = minimální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cavg = Průměrná plazmatická koncentrace v průběhu dávkovacího intervalu, dávkovací interval byl 24 hodin. Ctrough = koncentrace před dávkou pozorovaná přímo z dat.
Cmax, Cmin: před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po podání PF-04449913 v den 21 cyklu 1; Cavg: 0 až 24, 24 až 48, 48 až 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den 21 cyklu 1; Ctrough: Předdávkování v den 21 cyklu 1
Vícenásobná dávka - Tmax PF-04449913: Kohorta pro monoterapii
Časové okno: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 21 cyklu 1
Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 21 cyklu 1
Vícenásobná dávka – AUCtau PF-04449913: Kohorta pro monoterapii
Časové okno: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 21. den cyklu 1
AUCtau, byla stanovena lineární/log lichoběžníkovou metodou. Pro AUC byla tau (dávkovací interval) 24 hodin. AUClast = plocha pod křivkou od času nula do poslední kvantifikovatelné koncentrace. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), kde Clast = předpokládaná plazmatická koncentrace v posledním kvantifikovatelném časovém bodě odhadnutém z log-lineární regresní analýzy, a kde kel = rychlostní konstanta konečné eliminační fáze vypočítaná lineární regresí log-lineární křivka koncentrace-čas.
Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 21. den cyklu 1
Clearance více dávek (CL/F) PF-04449913: Kohorta pro monoterapii
Časové okno: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 21. den cyklu 1
CL/F byl definován jako zjevná celková clearance léčiva z plazmy po perorálním podání. CL/F léčiva je mírou rychlosti, kterou je léčivo metabolizováno nebo eliminováno normálními biologickými procesy. CL/F získaný po perorální dávce (zdánlivá perorální clearance) je ovlivněna podílem absorbované dávky.
Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 21. den cyklu 1
Poměr vícenásobné akumulace dávky (Rac) PF-04449913: Kohorta pro monoterapii
Časové okno: 0 až 24, 24 až 48, 48 až 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 a den 21 cyklu 1
Rac byl pozorovaný poměr akumulace pro AUCtau, stanovený jako poměr AUCtau dne 21 ke dni -5 AUCtau. AUCtau, byla stanovena lineární/log lichoběžníkovou metodou. Pro AUC byla tau (dávkovací interval) 24 hodin.
0 až 24, 24 až 48, 48 až 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 a den 21 cyklu 1
Vícenásobná dávka - poměr akumulace v ustáleném stavu (Rss) PF-04449913: Kohorta pro monoterapii
Časové okno: AUCtau: 0 až 24, 24 až 48, 48 až 72 hodin po podání PF-04449913 v den 21 cyklu 1; AUCinf: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1
Rss = poměr AUCtau dne 21 ke dni -5 AUCinf. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), kde Clast = předpokládaná plazmatická koncentrace v posledním kvantifikovatelném časovém bodě odhadnutém z log-lineární regresní analýzy, a kde kel = rychlostní konstanta konečné eliminační fáze vypočítaná lineární regresí log-lineární křivka koncentrace-čas. AUCtau, byla stanovena lineární/log lichoběžníkovou metodou. Pro AUC byla tau (dávkovací interval) 24 hodin.
AUCtau: 0 až 24, 24 až 48, 48 až 72 hodin po podání PF-04449913 v den 21 cyklu 1; AUCinf: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 hodin po dávkování PF-04449913 v den -5 cyklu 1
Počet účastníků s nejlepší odezvou: Kohorta monoterapie
Časové okno: 1. den do konce léčby (25 mg: maximum až 108 dní; 50 mg: maximum až 151 dní; 100 mg: maximum až 444 dní)
Nejlepší odezva pozorovaná pro: CR, Cri, MLFS, PR, PRi, CytogeneticCR(CRc), MolecularCR(CRm). Pro AML-CR: neutrofily(nt) [mcL]>=1000, krevní destičky (pt)[mcL]>=10^5, BMB<5%. CRi:nt(mcL)<1000/pt(mcL)<10^5, BMB<5 %. MLFS:nt(mcL)1000 a pt(mcL)<10^5, BMB<5 %. PR:nt(mcL)>=1000, pt(mcL)>=10^5, snížení na 5-25 a >=50% snížení od začátku. PRi: nt<1000, <10^5. CRc: nt(mcL)>1000, pt(mcL)>10^5, BMB<5%. CRm: nt(mcL)>1000, pt(uL)>10^5, BMB<5%. Pro myelodysplazii-CR: hemoglobin(Hgb)[gram na deciliter{g/dl}]>=11, nt(L)>=1*10^9, pt(L)>=100*10^9, blasty 0 %, BMB < 5 %. mCR:<=5 % a snížené o >=50 % BMB. PR:snížení o >=50% s >5% BMB, CRc: vymizení chromozomální abnormality, žádný nový výskyt, PRc:>=50% snížení chromozomální abnormality. Pro myleofibrózu-CR: hgb(g/L)>=110, nt(L)>=1*10^9, pt(L)>=100*10^9, všechny <=ULN, BMB <=5%. PR: hgb>=110, nt(L)>=1*10^9, pt(L)>=100*10^9. CML-PR: 1-35% Philadelphia chromozom(PC) pozitivní (+) buňky, CR:0% PC+ buňky. Byly hlášeny odpovědi s alespoň 1 účastníkem.
1. den do konce léčby (25 mg: maximum až 108 dní; 50 mg: maximum až 151 dní; 100 mg: maximum až 444 dní)
Vícenásobná dávka – Cmax, Cmin, Cavg a Ctrough PF-04449913: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Cmax, Cmin: před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 6 a 24 hodin po dávce PF-04449913 v den 10 a 21 cyklu 1; Cavg: 0 až 24 hodin po dávce PF-04449913 v den 10 a 21 cyklu; Ctrough: Před podáním dávky 10. a 21. den cyklu 1
Cmax = maximální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cmin = minimální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cavg = Průměrná plazmatická koncentrace v průběhu dávkovacího intervalu, dávkovací interval byl 24 hodin. Ctrough = koncentrace před dávkou pozorovaná přímo z dat.
Cmax, Cmin: před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 6 a 24 hodin po dávce PF-04449913 v den 10 a 21 cyklu 1; Cavg: 0 až 24 hodin po dávce PF-04449913 v den 10 a 21 cyklu; Ctrough: Před podáním dávky 10. a 21. den cyklu 1
Vícenásobná dávka – Tmax PF-04449913: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 6 a 24 hodin po dávce PF-04449913 v den 10 a den 21 cyklu 1
Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 6 a 24 hodin po dávce PF-04449913 v den 10 a den 21 cyklu 1
Vícenásobná dávka – AUCtau PF-04449913: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: 0 až 24 hodin po dávce PF-04449913 v den 10 a den 21 cyklu 1
AUCtau byla stanovena lineární/log lichoběžníkovou metodou. Pro AUC byla tau (dávkovací interval) 24 hodin.
0 až 24 hodin po dávce PF-04449913 v den 10 a den 21 cyklu 1
Vícenásobná dávka – CL/F z PF-04449913: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 6 a 24 hodin po dávce PF-04449913 v den 10 a den 21 cyklu 1
CL/F byl definován jako zjevná celková clearance léčiva z plazmy po perorálním podání. CL/F léčiva je mírou rychlosti, kterou je léčivo metabolizováno nebo eliminováno normálními biologickými procesy. CL/F získaný po perorální dávce (zdánlivá perorální clearance) je ovlivněna podílem absorbované dávky.
Před dávkou a 0,5, 1, 2, 4, 6 a 24 hodin po dávce PF-04449913 v den 10 a den 21 cyklu 1
Vícenásobná dávka – Cmax, Cmin, Cavg a Ctrough cytarabinu: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Cmax, Cmin: před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1; Cavg: 0 až 12 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1; Ctrough: Dávka před podáním LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1
LDAC= nízká dávka ara-cytarabinu/nízká dávka cytarabinu. Cmax = maximální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cmin = minimální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cavg = Průměrná plazmatická koncentrace v průběhu dávkovacího intervalu, dávkovací interval byl 24 hodin, dávkovací interval byl 12 hodin. Ctrough = koncentrace před dávkou pozorovaná přímo z dat.
Cmax, Cmin: před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1; Cavg: 0 až 12 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1; Ctrough: Dávka před podáním LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1
Vícenásobná dávka - Tmax cytarabinu: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1
LDAC= nízká dávka ara-cytarabinu/nízká dávka cytarabinu.
Před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1
Vícenásobná dávka-T1/2 cytarabinu: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1
LDAC= nízká dávka ara-cytarabinu/nízká dávka cytarabinu. Konečný plazmatický poločas je čas potřebný k vydělení plazmatické koncentrace dvěma po dosažení pseudorovnováhy.
Před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1
Vícenásobná dávka – AUCinf a AUCtau cytarabinu: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: AUCinf: Před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1; AUCtau: 0 až 12 hodin po podání dávky LDAC v den 2 a den 10 cyklu
LDAC= nízká dávka ara-cytarabinu/nízká dávka cytarabinu. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), kde Clast = předpokládaná plazmatická koncentrace v posledním kvantifikovatelném časovém bodě odhadnutém z log-lineární regresní analýzy, a kde kel = rychlostní konstanta konečné eliminační fáze vypočítaná lineární regresí log-lineární křivka koncentrace-čas. AUCtau, byla stanovena lineární/log lichoběžníkovou metodou. Pro AUC byla tau (dávkovací interval) 12 hodin.
AUCinf: Před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1; AUCtau: 0 až 12 hodin po podání dávky LDAC v den 2 a den 10 cyklu
Vícenásobná dávka – Cmax, Cmin a Ctrough ara-uridinu: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Cmax, Cmin: před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1; Cavg: 0 až 12 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1; Ctrough: Dávkování před podáním LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1
Ara-uridin byl metabolitem cytarabinu. Cmax = maximální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cmin = minimální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cavg = Průměrná plazmatická koncentrace v průběhu dávkovacího intervalu, dávkovací interval byl 12 hodin. Ctrough = koncentrace před dávkou pozorovaná přímo z dat. Ara-uridin byl metabolitem cytarabinu.
Cmax, Cmin: před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1; Cavg: 0 až 12 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1; Ctrough: Dávkování před podáním LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1
Vícenásobná dávka - Tmax ara-uridinu: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1
Ara-uridin byl metabolitem cytarabinu.
Před dávkou a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání LDAC v den 2 a den 10 cyklu 1
Vícenásobná dávka – Cmax, Cmin, Cavg a Ctrough PF-04449913: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Cmax, Cmin: před dávkou, 0,5, 1, 6 a 24 hodin po dávce 3. den, 10. den indukčního cyklu (IC) 1 a 4 hodiny po dávce 10. den IC 1; Cavg: 0 až 24 hodin po dávce 3. a 10. den IC 1; Ctrough: Před dávkou 3. a 10. den IC 1 (PF-04449913 dávka)
Cmax = maximální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cmin = minimální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cavg = Průměrná plazmatická koncentrace v průběhu dávkovacího intervalu, dávkovací interval byl 24 hodin. Ctrough = koncentrace před dávkou pozorovaná přímo z dat.
Cmax, Cmin: před dávkou, 0,5, 1, 6 a 24 hodin po dávce 3. den, 10. den indukčního cyklu (IC) 1 a 4 hodiny po dávce 10. den IC 1; Cavg: 0 až 24 hodin po dávce 3. a 10. den IC 1; Ctrough: Před dávkou 3. a 10. den IC 1 (PF-04449913 dávka)
Vícenásobná dávka – Tmax PF-04449913: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Před dávkou, 0,5, 1, 6 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 3 indukčního cyklu 1 a před dávkou, 0,5, 1, 4, 6 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 10 Indukční cyklus 1
Před dávkou, 0,5, 1, 6 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 3 indukčního cyklu 1 a před dávkou, 0,5, 1, 4, 6 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 10 Indukční cyklus 1
Vícenásobná dávka – AUCtau PF-04449913: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Před dávkou, 0,5, 1, 6 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 3 indukčního cyklu 1 a před dávkou, 0,5, 1, 4, 6 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 10 indukční cyklus 1
AUCtau, byla stanovena lineární/log lichoběžníkovou metodou. Pro AUC byla tau (dávkovací interval) 24 hodin.
Před dávkou, 0,5, 1, 6 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 3 indukčního cyklu 1 a před dávkou, 0,5, 1, 4, 6 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 10 indukční cyklus 1
Vícenásobná dávka – CL/F z PF-04449913: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Před dávkou, 0,5, 1, 6 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 3 indukčního cyklu 1 a před dávkou, 0,5, 1, 4, 6 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 10 indukční cyklus 1
CL/F byl definován jako zjevná celková clearance léčiva z plazmy po perorálním podání. CL/F léčiva je mírou rychlosti, kterou je léčivo metabolizováno nebo eliminováno normálními biologickými procesy. CL/F získaný po perorální dávce (zdánlivá perorální clearance) je ovlivněna podílem absorbované dávky.
Před dávkou, 0,5, 1, 6 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 3 indukčního cyklu 1 a před dávkou, 0,5, 1, 4, 6 a 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 10 indukční cyklus 1
Vícenásobná dávka – Cmax, Cmin, Cavg a Ctrough daunorubicinu: kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Cmax, Cmin: Před dávkou, 0,25 (střední infuze), 0,5 (bezprostředně před koncem infuze), 1, 4, 6, 24 hodin po podání daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu (IC) 1; Cavg: 0 až 24 hodin po dávce 3. den IC 1; Ctrough: Před podáním dávky v den 3 IC 1
Cmax = maximální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cmin = minimální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cavg = Průměrná plazmatická koncentrace v průběhu dávkovacího intervalu, dávkovací interval byl 24 hodin. Ctrough = koncentrace před dávkou pozorovaná přímo z dat.
Cmax, Cmin: Před dávkou, 0,25 (střední infuze), 0,5 (bezprostředně před koncem infuze), 1, 4, 6, 24 hodin po podání daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu (IC) 1; Cavg: 0 až 24 hodin po dávce 3. den IC 1; Ctrough: Před podáním dávky v den 3 IC 1
Vícenásobná dávka – Tmax daunorubicinu: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Před dávkou, 0,25 (střední infuze), 0,5 (bezprostředně před koncem infuze), 1, 4, 6, 24 hodin po podání daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu 1
Před dávkou, 0,25 (střední infuze), 0,5 (bezprostředně před koncem infuze), 1, 4, 6, 24 hodin po podání daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu 1
Vícenásobná dávka-T1/2 daunorubicinu: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Před dávkou, 0,25 (střední infuze), 0,5 (bezprostředně před koncem infuze), 1, 4, 6, 24 hodin po podání daunorubicinu 3. den v indukčním cyklu 1
Konečný plazmatický poločas je čas potřebný k vydělení plazmatické koncentrace dvěma po dosažení pseudorovnováhy
Před dávkou, 0,25 (střední infuze), 0,5 (bezprostředně před koncem infuze), 1, 4, 6, 24 hodin po podání daunorubicinu 3. den v indukčním cyklu 1
Vícenásobná dávka – AUCinf a AUCtau daunorubicinu: kombinovaná kohorta 2
Časové okno: AUCinf: Před dávkou, 0,25 (střední infuze), 0,5 (bezprostředně před koncem infuze), 1, 4, 6, 24 hodin po podání daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu 1; AUCtau: 0 až 24 hodin po podání daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu 1
AUCinf = AUClast + (Clast/kel), kde Clast = předpokládaná plazmatická koncentrace v posledním kvantifikovatelném časovém bodě odhadnutém z log-lineární regresní analýzy, a kde kel = rychlostní konstanta konečné eliminační fáze vypočítaná lineární regresí log-lineární křivka koncentrace-čas. AUCtau, byla stanovena lineární/log lichoběžníkovou metodou. Pro AUC byla tau (dávkovací interval) 24 hodin.
AUCinf: Před dávkou, 0,25 (střední infuze), 0,5 (bezprostředně před koncem infuze), 1, 4, 6, 24 hodin po podání daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu 1; AUCtau: 0 až 24 hodin po podání daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu 1
Vícenásobná dávka – Cmax, Cmin, Cavg a Ctrough daunorubicinolu: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Cmax, Cmin: Před dávkou, 0,25 (střední infuze), 0,5 (bezprostředně před koncem infuze), 1, 4, 6, 24 hodin po podání daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu (IC) 1; Cavg: 0 až 24 hodin po dávce 3. den IC 1; Ctrough: Před podáním dávky v den 3 IC 1
Cmax = maximální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cmin = minimální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cavg = Průměrná plazmatická koncentrace během dávkovacího intervalu 24 hodin. Ctrough = koncentrace před dávkou pozorovaná přímo z dat. Daunorubicinol byl metabolit daunorubicinu.
Cmax, Cmin: Před dávkou, 0,25 (střední infuze), 0,5 (bezprostředně před koncem infuze), 1, 4, 6, 24 hodin po podání daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu (IC) 1; Cavg: 0 až 24 hodin po dávce 3. den IC 1; Ctrough: Před podáním dávky v den 3 IC 1
Vícenásobná dávka – Tmax daunorubicinolu: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Před dávkou, 0,25 (střední infuze), 0,5 (bezprostředně před koncem infuze), 1, 4, 6, 24 hodin po podání daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu 1
Daunorubicinol byl metabolit daunorubicinu.
Před dávkou, 0,25 (střední infuze), 0,5 (bezprostředně před koncem infuze), 1, 4, 6, 24 hodin po podání daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu 1
Vícenásobná dávka - AUCtau daunorubicinolu: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: 0 až 24 hodin po dávce daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu 1
Daunorubicinol byl metabolit daunorubicinu. AUCtau, byla stanovena lineární/log lichoběžníkovou metodou. Pro AUC byla tau (dávkovací interval) 24 hodin.
0 až 24 hodin po dávce daunorubicinu v den 3 indukčního cyklu 1
Počet účastníků s nejlepší odezvou: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Den 1 až do konce léčby (maximálně 486 dní)
Nejlepší odezva pozorovaná pro: CR, Cri, MLFS, PR, PRi, CRc, CRm. Kritéria odpovědi pro účastníky s AML-CR: neutrofily [mcL] >=1000, krevní destičky (pt)[mcL] >=10^5, BMB <5 %. CRi: neutrofily (mcL) <1000 nebo pt (mcL) <100000, BMB <5 %. MLFS: neutrofily (mcL) 1000 a pt (mcL) <10^5, BMB <5 %. PR: neutrofily (mcL) >=1000, pt (mcL) >=100000, pokles na 5-25 a >=50% pokles od začátku. PRi: neutrofily (mcL) <1000 nebo pt (mcL) <10^5, BMB pokles na 5-25 a >=50% pokles od začátku. Menší odezva: BMB >=25% pokles od začátku. CRc: neutrofily (mcL) >1 000, pt (mcL) >10^6, BMB <5 %. CRm: neutrofily (mcL) >1 000, pt (mcL) > 100 000, BMB < 5 %. Pro účastníky s myelodysplastickým syndromem (MDS), DMR-CR: >=11 Hgb (g/dl), >=1*10^9 neutrofilů(L), >=100*10^9 pt(L), 0 % blastů , <=5 % BMB. mCR: HI odpověď, <=5 % a snížená o >=50 % BMB. PR: pokles o >=50 %, ale stále >5 % BMB. Byly hlášeny pouze ty odpovědi, které měly alespoň 1 účastníka.
Den 1 až do konce léčby (maximálně 486 dní)
Počet účastníků s nejlepší odezvou: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Den 1 až do konce léčby (maximálně 343 dní)
Nejlepší odezva pozorovaná pro: CR, Cri, MLFS, PR, PRi, CRc, CRm. Kritéria odpovědi pro AML-CR: neutrofily(nt)[mcL] >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, BMB <5%. CRi: nt (mcL) <1000 nebo krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. MLFS: nt(mcL) 1000 a krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. PR: nt(mcL) >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, pokles na 5-25 a >=50% pokles od začátku. PRi: nt(mcL) <1000 nebo krevní destičky (mcL) <100000, BMB pokles na 5-25 a >=50% pokles od začátku. Menší odezva: BMB >=25% pokles od začátku. Cytogenetická CR (CRc): nt(mcL) >1 000, krevní destičky (mcL) >100 000, BMB <5 %. CRm: nt(mcL) >1 000, krevní destičky (mcL) > 100 000, BMB <5 %. Pro účastníky s myelodysplastickým syndromem (MDS) byla DMR definována jako - CR: >=11 Hgb (g/dl), >=1*10^9 nt(L), >=100*10^9 krevních destiček (L), 0 % výbuchů, <=5 % BMB. mCR: HI odpověď, <=5 % a snížená o >=50 % BMB. PR: pokles o >=50 %, ale stále >5 % BMB. Byly hlášeny pouze ty odpovědi, které měly alespoň 1 účastníka.
Den 1 až do konce léčby (maximálně 343 dní)
Procento účastníků s kompletní remisí (CR) nebo CR s neúplným obnovením krevního obrazu (CRi) a DMR: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Den 1 až do konce léčby (maximálně 486 dní)
CR: neutrofily (mcL) >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, blasty kostní dřeně (BMB) <5 %. CRi: neutrofily (mcL) <1000 nebo krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. DMR zahrnovalo CR, CRi, MLFS, mCR a PR. CR: neutrofily (mcL) >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, blasty kostní dřeně (BMB) <5 %. CRi: neutrofily (mcL) <1000 nebo krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. MLFS: neutrofily (mcL) 1000 a krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. PR: neutrofily (mcL) >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, BMB pokles na 5-25 a >=50% pokles od začátku.
Den 1 až do konce léčby (maximálně 486 dní)
Čas na odpověď: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Den 1 až do konce léčby (maximálně 486 dní)
Čas od data první dávky studovaného léku do data první dokumentace CR nebo CRi a DMR. DMR zahrnovalo CR, CRi, MLFS, mCR a PR. CR: neutrofily (mcL) >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, BMB <5 %. CRi: neutrofily (mcL) <1000 nebo krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. MLFS: neutrofily (mcL) 1000 a krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. PR: neutrofily (mcL) >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, BMB pokles na 5-25 a >=50% pokles od začátku.
Den 1 až do konce léčby (maximálně 486 dní)
Celkové přežití: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: První dávka studovaného léku až do smrti nebo data posledního kontaktu (maximálně až 514 dní)
Celkové přežití bylo definováno jako doba od data první dávky studovaného léku do data úmrtí z jakékoli příčiny. Účastníci, o nichž bylo naposledy známo, že byli naživu, byli k datu posledního kontaktu cenzurováni.
První dávka studovaného léku až do smrti nebo data posledního kontaktu (maximálně až 514 dní)
Vícenásobná dávka – Cmax, Cmin, Cavg a Ctrough PF-04449913: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: Cmax, Cmin: před dávkou, 0,25, 1, 4, 6, 24 hodin po podání PF-04449913 v den 7 a den 21 cyklu 1; Cavg: 0 až 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 7 a den 21 cyklu 1; Ctrough: Před dávkováním PF-04449913 v den 7 a den 21 cyklu 1
Cmax = maximální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cmin = minimální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cavg = Průměrná plazmatická koncentrace v průběhu dávkovacího intervalu, dávkovací interval byl 24 hodin. Ctrough = koncentrace před dávkou pozorovaná přímo z dat.
Cmax, Cmin: před dávkou, 0,25, 1, 4, 6, 24 hodin po podání PF-04449913 v den 7 a den 21 cyklu 1; Cavg: 0 až 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 7 a den 21 cyklu 1; Ctrough: Před dávkováním PF-04449913 v den 7 a den 21 cyklu 1
Vícenásobná dávka – Tmax PF-04449913: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: Před dávkou, 0,25, 1, 4, 6, 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 7 a den 21 cyklu 1
Před dávkou, 0,25, 1, 4, 6, 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 7 a den 21 cyklu 1
Vícenásobná dávka – AUCtau PF-04449913: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: 0 až 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 7 a den 21 cyklu 1
AUCtau, byla stanovena lineární/log lichoběžníkovou metodou. Pro AUC byla tau (dávkovací interval) 24 hodin.
0 až 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 7 a den 21 cyklu 1
Vícenásobná dávka – CL/F z PF-04449913: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: Před dávkou, 0,25, 1, 4, 6, 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 7 a den 21 cyklu 1
CL/F byl definován jako zjevná celková clearance léčiva z plazmy po perorálním podání. CL/F léčiva je mírou rychlosti, kterou je léčivo metabolizováno nebo eliminováno normálními biologickými procesy. CL/F získaný po perorální dávce (zdánlivá perorální clearance) je ovlivněna podílem absorbované dávky.
Před dávkou, 0,25, 1, 4, 6, 24 hodin po dávkování PF-04449913 v den 7 a den 21 cyklu 1
Vícenásobná dávka – Cmax, Cmin, Cavg a Ctrough azacitidinu: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: Cmax: 0,25, 0,5, 1, 2, 6 hodin po dávce azacitidinu v den 1/cyklus 1; Cmin: před dávkou, 0,25, 0,5, 1, 2, 6 hodin po dávce azacitidinu v den 7/cyklus 1; Cavg: 0 až 24 hodin po dávce azacitidinu v den 7/cyklus 1; Minimální množství: dávka před azacitidinem v den 7/cyklus 1
Cmax = maximální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cmin = minimální plazmatická koncentrace pozorovaná přímo z dat. Cavg = Průměrná plazmatická koncentrace během dávkovacího intervalu 24 hodin. Ctrough = koncentrace před dávkou pozorovaná přímo z dat.
Cmax: 0,25, 0,5, 1, 2, 6 hodin po dávce azacitidinu v den 1/cyklus 1; Cmin: před dávkou, 0,25, 0,5, 1, 2, 6 hodin po dávce azacitidinu v den 7/cyklus 1; Cavg: 0 až 24 hodin po dávce azacitidinu v den 7/cyklus 1; Minimální množství: dávka před azacitidinem v den 7/cyklus 1
Vícenásobná dávka - Tmax azacitidinu: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: 0,25, 0,5, 1, 2 a 6 hodin po dávce azacitidinu v den 1 cyklu 1 a před dávkou, 0,25, 0,5, 1, 2 a 6 hodin po dávce azacitidinu v den 7 cyklu 1
0,25, 0,5, 1, 2 a 6 hodin po dávce azacitidinu v den 1 cyklu 1 a před dávkou, 0,25, 0,5, 1, 2 a 6 hodin po dávce azacitidinu v den 7 cyklu 1
Vícenásobná dávka – AUCtau a AUCinf azacitidinu: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: AUCinf: 0,25, 0,5, 1, 2 a 6 hodin po dávce azacitidinu v den 1 cyklu 1 a před dávkou, 0,25, 0,5, 1, 2 a 6 hodin po dávce azacitidinu v 7. cyklu 1; AUCtau: 0 až 24 hodin po podání azacitidinu v den 1 a 7 cyklu 1
AUCtau, byla stanovena lineární/log lichoběžníkovou metodou. Pro AUC byla tau (dávkovací interval) 24 hodin. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), kde Clast = předpokládaná plazmatická koncentrace v posledním kvantifikovatelném časovém bodě odhadnutém z log-lineární regresní analýzy, a kde kel = rychlostní konstanta konečné eliminační fáze vypočítaná lineární regresí log-lineární křivka koncentrace-čas.
AUCinf: 0,25, 0,5, 1, 2 a 6 hodin po dávce azacitidinu v den 1 cyklu 1 a před dávkou, 0,25, 0,5, 1, 2 a 6 hodin po dávce azacitidinu v 7. cyklu 1; AUCtau: 0 až 24 hodin po podání azacitidinu v den 1 a 7 cyklu 1
Počet účastníků s nejlepší odezvou: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: Den 1 až do konce léčby (maximálně 841 dní)
Nejlepší odezva pozorovaná pro: CR, Cri, MLFS, PR, PRi, CRc, CRm. Kritéria odpovědi pro účastníky s AML-CR: neutrofily (mcL) >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, BMB <5 %. CRi: neutrofily (mcL) <1000 nebo krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. MLFS: neutrofily (mcL) 1000 a krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. PR: neutrofily (mcL) >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, pokles na 5-25 a >=50% pokles od začátku. PRi: neutrofily (mcL) <1000 nebo krevní destičky (mcL) <100000, BMB pokles na 5-25 a >=50% pokles od začátku. Menší odezva: BMB >=25% pokles od začátku. CRc: neutrofily (mcL) > 1 000, krevní destičky ( mcL) > 100 000, BMB < 5 %. CRm: neutrofily (mcL) >1 000, krevní destičky (mcL) > 100 000, BMB < 5 %. Byly hlášeny pouze ty odpovědi, které měly alespoň 1 účastníka.
Den 1 až do konce léčby (maximálně 841 dní)
Procento účastníků s CR/CRi a DMR: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: Den 1 až do konce léčby (maximálně 841 dní)
CR: neutrofily (mcL) >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, blasty kostní dřeně (BMB) <5 %. CRi: neutrofily (mcL) <1000 nebo krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. DMR zahrnovalo CR, CRi, MLFS, mCR a PR. CR: neutrofily (mcL) >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, blasty kostní dřeně (BMB) <5 %. CRi: neutrofily (mcL) <1000 nebo krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. MLFS: neutrofily (mcL) 1000 a krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. PR: neutrofily (mcL) >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, BMB pokles na 5-25 a >=50% pokles od začátku.
Den 1 až do konce léčby (maximálně 841 dní)
Čas do dokončení remise (CR) nebo CR s neúplným obnovením krevního obrazu (CRi) a odpověď DMR: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: Den 1 až do konce léčby (maximálně 841 dní)
Čas od data první dávky studovaného léku do data první dokumentace CR nebo CRi a DMR. DMR zahrnovalo CR, CRi, MLFS, mCR a PR. CR: neutrofily (mcL) >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, blasty kostní dřeně (BMB) <5 %. CRi: neutrofily (mcL) <1000 nebo krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. MLFS: neutrofily (mcL) 1000 a krevní destičky (mcL) <100000, BMB <5 %. PR: neutrofily (mcL) >=1000, krevní destičky (mcL) >=100000, BMB pokles na 5-25 a >=50% pokles od začátku.
Den 1 až do konce léčby (maximálně 841 dní)
Poměr hladin Gli1 na začátku do 21. dne cyklu 1: Monoterapie kohorta
Časové okno: Základní linie, 21. den z cyklu 1 (nespecifikovaný- kdykoli v den 21)
Hodnocení biomarkerů byla použita k pochopení in vivo mechanismu působení PF-04449913, jakož i potenciálních mechanismů odporu. V tomto poměru měření výsledku je hlášena poměr hladin GLI1 (mRNA, čerstvá tkáň) na začátku do 21. dne.
Základní linie, 21. den z cyklu 1 (nespecifikovaný- kdykoli v den 21)
Poměr hladin GLI1 ve výchozím stavu do 21. den cyklus 1: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: Základní linie, 21. den z cyklu 1 (nespecifikovaný- kdykoli v den 21)
Hodnocení biomarkerů byla použita k pochopení in vivo mechanismu působení PF-04449913, jakož i potenciálních mechanismů rezistence. V tomto poměru měření výsledku je hlášena poměr hladin GLI1 (mRNA, čerstvá tkáň) na začátku do 21. dne.
Základní linie, 21. den z cyklu 1 (nespecifikovaný- kdykoli v den 21)
Poměr hladin GLI1 na začátku do 21. dne cyklus1: Kombinovaná kohorta 2
Časové okno: Základní linie, 21. den z cyklu 1 (nespecifikovaný- kdykoli v den 21)
Hodnocení biomarkerů byla použita k pochopení in vivo mechanismu působení PF-04449913, jakož i potenciálních mechanismů rezistence. V tomto poměru měření výsledku je hlášena poměr hladin GLI1 (mRNA, čerstvá tkáň) na začátku do 21. dne.
Základní linie, 21. den z cyklu 1 (nespecifikovaný- kdykoli v den 21)
Doba trvání úplné remise (CR) nebo CR s neúplným zotavením krveturu (CRI) a DMR Response: Kombinovaná kohorta 1
Časové okno: 1. den do konce léčby (maximálně až 486 dní)
Doba reakce byla doba od data první dokumentace CR/CRI a DMR k datu první dokumentace relapsu po CR/CRI a DMR nebo smrti z důvodu jakékoli příčiny. Délka údajů o odezvě byla cenzurována k datu posledního přiměřeného posouzení odpovědí pro účastníky, kteří nemají událost (relaps nebo smrt). DMR zahrnoval CR, CRI, MLFS, MCR a PR. CR: Neutrofily (MCL)> = 1000, destičky (MCL)> = 100 000, výbuchy kostní dřeně (BMB) <5%. CRI: Neutrofily (MCL) <1000 nebo destičky (MCL) <100000, BMB <5%. MLFS: Neutrofily (MCL) 1000 a destičky (MCL) <100000, BMB <5%. PR: Neutrofily (MCL)> = 1000, krevní destičky (MCL)> = 100 000, BMB se sníží na 5-25 a> = 50% pokles od začátku.
1. den do konce léčby (maximálně až 486 dní)
Celkové přežití (OS): kohorta expanze
Časové okno: První dávka studie léčiva až do smrti nebo datum posledního kontaktu (maximálně až 1408 dní)
OS byl definován jako čas od data první dávky studijního léčiva do data úmrtí z důvodu jakékoli příčiny. Účastníci, kteří jsou naposledy známí, že jsou naživu, byli cenzurováni k datu posledního kontaktu.
První dávka studie léčiva až do smrti nebo datum posledního kontaktu (maximálně až 1408 dní)
Počet účastníků s nejlepší odpovědí: Kohorta expanze
Časové okno: Od první dávky studijního léčiva po progresi onemocnění (maximální doba trvání 1408 dnů)
Nejlepší odpověď pozorovaná pro: CR, CRI, MLFS, PR, PRI, CytogeneticCR (CRC), MolecularCR (CRM). Pro AML-CR: Neutrofily (NT) [MCL]> = 1000, destičky (PT) [MCL]> = 10^5, BMB <5%. CRI: NT (MCL) <1000/PT (MCL) <10^5, BMB <5%. MLFS: NT (MCL) 1000 a PT (MCL) <10^5, BMB <5%. PR: NT (MCL)> = 1000, PT (MCL)> = 10^5, snížení na 5-25 a> = 50% pokles od začátku. PRI: NT <1000, <10^5. CRC: NT (MCL)> 1 000, PT (MCL)> 10^5, BMB <5%. CRM: NT (MCL)> 1 000, PT (UL)> 10^5, BMB <5%. Pro myelodysplasia-cr: hemoglobin (HGB) [gram na deciliter {g/dl}]> = 11, nt (l)> = 1*10^9, pt (l)> = 100*10^9, výbuchy0%, bmb <= 5%. MCR: <= 5% a snížil se o> = 50% BMB. PR: PR: pokles o> = 50% s> 5% BMB, CRC: Zmizení chromozomální abnormality, žádný nový vzhled, PRC:> = 50% snížená chromozomální abnormalita. Pro myleofibrosis-Cr: Hgb (g/l)> = 110, nt (l)> = 1*10^9, pt (l)> = 100*10^9, vše <= uln, bmb <= 5%. PR: HGB> = 110, nt (l)> = 1*10^9, Pt (l)> = 100*10^9. CML-PR: 1-35% Philadelphia Chromozom (PC) pozitivní (+) buňky, Cr: 0% PC+ buňky. Byly hlášeny odpovědi s alespoň 1 účastníkem.
Od první dávky studijního léčiva po progresi onemocnění (maximální doba trvání 1408 dnů)
Procento účastníků s CR/CRI a DMR: Expanzní kohorta
Časové okno: 1. den do konce léčby (maximálně až 1408 dní)
CR: Neutrofily (MCL)> = 1000, destičky (MCL)> = 100 000, výbuchy kostní dřeně (BMB) <5%. CRI: Neutrofily (MCL) <1000 nebo destičky (MCL) <100000, BMB <5%. DMR zahrnoval CR, CRI, MLFS, MCR a PR. CR: Neutrofily (MCL)> = 1000, destičky (MCL)> = 100 000, výbuchy kostní dřeně (BMB) <5%. CRI: Neutrofily (MCL) <1000 nebo destičky (MCL) <100000, BMB <5%. MLFS: Neutrofily (MCL) 1000 a destičky (MCL) <100000, BMB <5%. PR: Neutrofily (MCL)> = 1000, krevní destičky (MCL)> = 100 000, BMB se sníží na 5-25 a> = 50% pokles od začátku.
1. den do konce léčby (maximálně až 1408 dní)
Délka odezvy: Kohorta expanze
Časové okno: 1. den do konce léčby (maximálně až 1408 dní)
Doba reakce byla doba od data první dokumentace CR/CRI a DMR k datu první dokumentace relapsu po CR/CRI a DMR nebo smrti z důvodu jakékoli příčiny. Délka údajů o odezvě byla cenzurována k datu posledního přiměřeného posouzení odpovědí pro účastníky, kteří nemají událost (relaps nebo smrt). DMR zahrnoval CR, CRI, MLFS, MCR a PR. CR: Neutrofily (MCL)> = 1000, destičky (MCL)> = 100 000, výbuchy kostní dřeně (BMB) <5%. CRI: Neutrofily (MCL) <1000 nebo destičky (MCL) <100000, BMB <5%. MLFS: Neutrofily (MCL) 1000 a destičky (MCL) <100000, BMB <5%. PR: Neutrofily (MCL)> = 1000, krevní destičky (MCL)> = 100 000, BMB se sníží na 5-25 a> = 50% pokles od začátku.
1. den do konce léčby (maximálně až 1408 dní)
Čas na odpověď: Expanzní kohorta
Časové okno: 1. den do konce léčby (maximálně až 1408 dní)
Čas od data první dávky studijního léčiva do data první dokumentace CR nebo CRI a DMR. DMR zahrnoval CR, CRI, MLFS, MCR a PR. CR: Neutrofily (MCL)> = 1000, destičky (MCL)> = 100 000, BMB <5%. CRI: Neutrofily (MCL) <1000 nebo destičky (MCL) <100000, BMB <5%. MLFS: Neutrofily (MCL) 1000 a destičky (MCL) <100000, BMB <5%. PR: Neutrofily (MCL)> = 1000, krevní destičky (MCL)> = 100 000, BMB se sníží na 5-25 a> = 50% pokles od začátku.
1. den do konce léčby (maximálně až 1408 dní)
Poměr hladin GLI1 ve výchozím stavu do 21. dne cyklu 1: kohorta expanze
Časové okno: Základní linie, 21. den z cyklu 1 (předběžné)
Hodnocení biomarkerů byla použita k pochopení in vivo mechanismu působení PF-04449913, jakož i potenciálních mechanismů odporu. V tomto poměru měření výsledku je hlášena poměr hladin GLI1 (krev, mRNA) na začátku do 21. dne.
Základní linie, 21. den z cyklu 1 (předběžné)
Celkové přežití: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: První dávka studie léčiva až do smrti nebo datum posledního kontaktu (maximálně až 841 dní)
Celkové přežití bylo definováno jako čas od data první dávky studijního léčiva do data úmrtí z důvodu jakékoli příčiny. Účastníci, kteří jsou naposledy známí, že jsou naživu, byli cenzurováni k datu posledního kontaktu.
První dávka studie léčiva až do smrti nebo datum posledního kontaktu (maximálně až 841 dní)
Poměr hladin Gli1 na začátku až do konce léčby: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: Základní linie na konci léčby (hodiny nespecifikované, každý den maximálně až 841 dní)
Hodnocení biomarkerů byla použita k pochopení in vivo mechanismu působení PF-04449913, jakož i potenciálních mechanismů odporu. V tomto poměru měření výsledku je hlášena poměr hladin GLI1 (krev, mRNA) k konci léčby.
Základní linie na konci léčby (hodiny nespecifikované, každý den maximálně až 841 dní)
Doba trvání úplné remise (CR) nebo CR s neúplným zotavením krvinky (CRI) a DMR Response: Kombinovaná kohorta 3
Časové okno: 1. den do konce léčby (maximálně až 841 dní)
Doba reakce byla doba od data první dokumentace CR/CRI a DMR k datu první dokumentace relapsu po CR/CRI a DMR nebo smrti z důvodu jakékoli příčiny. Délka údajů o odezvě byla cenzurována k datu posledního přiměřeného posouzení odpovědí pro účastníky, kteří nemají událost (relaps nebo smrt). DMR zahrnoval CR, CRI, MLFS, MCR a PR. CR: Neutrofily (MCL)> = 1000, destičky (MCL)> = 100 000, výbuchy kostní dřeně (BMB) <5%. CRI: Neutrofily (MCL) <1000 nebo destičky (MCL) <100000, BMB <5%. MLFS: Neutrofily (MCL) 1000 a destičky (MCL) <100000, BMB <5%. PR: Neutrofily (MCL)> = 1000, krevní destičky (MCL)> = 100 000, BMB se sníží na 5-25 a> = 50% pokles od začátku.
1. den do konce léčby (maximálně až 841 dní)
Počet účastníků s abnormalitami laboratorních testů: kohorta pokračování
Časové okno: Výchozí hodnota až 1146 dní
Zahrnuty laboratorní parametry- hematologie: lymfocyty/leukocyty (%), neutrofily/leukocyty (%), basofily/leukocyty (%), eosinofily/leukocyty (%); Klinická chemie: laktát dehydrogenáza (U/L), protein (g/l), dusík močoviny krve (bun) (mmol/l), urát (mmol/l), chlorid (mmol/l), vápník (mmol/l); Analýza moči: Specifická hmotnost (skalár), pH (skalární), glukóza moči (skalární), ketony (skalární), dusitan, esteráza leukocytů, erytrocyty moči (skalární), leukocyty moči (skalární). V tomto výsledkovém měřítku byli účastníci pro každý laboratorní parametr hodnoceni jako normální, pouze abnormální nízký, abnormální vysoký nebo abnormální nízký a abnormální vysoký. Laboratorní hodnoty byly podle laboratorních normálních rozsahů. Hodnoty nad normálním rozsahem = abnormální vysoký a pod rozsahem = abnormální nízké. Účastníci s abnormálním nízkým a abnormální vysokou hodnotou při studiu byli hlášeni jako „abnormální nízká a abnormální vysoká“.
Výchozí hodnota až 1146 dní
Počet účastníků s čajem, vážný čaj, čaj související s léčbou, třída 3 nebo 4 čaje založené na NCI CTCAE v4.0: kohorta expanze
Časové okno: 1. den až 28 dní po poslední dávce studijního léčiva (maximálně až 1436 dní)
AE: Jakýkoli nežádoucí lékařský výskyt účastníka, který dostával studijní lék bez ohledu na možnost příčinného vztahu. Vážný AE: Jakýkoli nežádoucí lékařský výskyt při jakékoli dávce, která vyústila v smrt, byla ohrožující život, vyžadovala lůžkovou hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace; vedla k přetrvávající nebo významné postižení/neschopnosti, což vedlo k vrozené anomálii/vrozené vadě. Čajy: Události nepřítomné před léčbou nebo které se zhoršily vzhledem k stavu předúpravy. Teae s léčbou: jakýkoli nežádoucí lékařská výskyt připisovaný studijním léčivem u účastníka, který dostával studijní lék. Příbuznost s lékem byla hodnocena vyšetřovatelem. Kritéria Národního terminologie (NCI-CTCAE) (G) V4.0: G 3 = závažná nebo lékařsky významná, ale ne okamžitě neohrožující život, hospitalizace nebo prodloužení stávající hospitalizace, deaktivace ADL; G 4: Důsledky ohrožující život, naznačovala naléhavá intervence.
1. den až 28 dní po poslední dávce studijního léčiva (maximálně až 1436 dní)
Počet účastníků s klinicky významnými vitálními známkami: kohorta expanze
Časové okno: Výchozí hodnota až na maximálně 1436 dní
Vitální příznaky zahrnovaly krevní tlak (sezení nebo na zádech) a srdeční frekvenci. Vitální znaková kritéria zahrnují: systolický BP: <90 milimetrů rtuti [mmhg]; Systolická změna BP z výchozí hodnoty: maximální zvýšení a snížení> = 30 mmHg; Minimum diastolického BP <50 mmHg; Diastolická změna BP z výchozí hodnoty: maximální snížení a zvýšení> = 20 mmHg; Srdeční frekvence <40 a> 120 rytmů za minutu. Klinicky významné změny ve vitálních příznacích byly stanoveny podle uvážení vyšetřovatele.
Výchozí hodnota až na maximálně 1436 dní
Počet účastníků s klinicky významnými vitálními známkami: Cohort Conduation Cohort
Časové okno: Výchozí hodnota až 1146 dní
Vitální příznaky zahrnovaly krevní tlak (sezení nebo na zádech) a srdeční frekvenci. Vitální znaková kritéria zahrnují: systolický BP: <90 milimetrů rtuti [mmhg]; Systolická změna BP z výchozí hodnoty: maximální zvýšení a snížení> = 30 mmHg; Minimum diastolického BP <50 mmHg; Diastolická změna BP z výchozí hodnoty: maximální snížení a zvýšení> = 20 mmHg; Srdeční frekvence <40 a> 120 rytmů za minutu. Klinicky významné změny ve vitálních příznacích byly stanoveny podle uvážení vyšetřovatele.
Výchozí hodnota až 1146 dní
Počet účastníků s čajem, vážný čaj, čaj související s léčbou, stupeň 3 nebo 4 čaje založené na NCI CTCAE v4.0: Pokračování kohorta
Časové okno: 1. den až 28 dní po poslední dávce studijního léčiva (maximálně až 1146 dní)
AE: Jakýkoli nežádoucí lékařský výskyt u účastníka, který dostával studijní léčivo nebo zdravotnický prostředek bez ohledu na možnost příčinného vztahu s léčbou nebo používáním. Vážný AE: Jakýkoli nežádoucí lékařský výskyt v jakékoli dávce, která vedla k smrti; byl život ohrožující; požadovaná lůžkovou hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace; mělo za následek trvalé nebo významné postižení/neschopnost; vyústil v vrozenou anomálii/vrozenou vadu. Čajy: Události nepřítomné před léčbou nebo které se zhoršily vzhledem k stavu předúpravy. Teae s léčbou: jakýkoli nežádoucí lékařská výskyt připisovaný studijním léčivem u účastníka, který dostával studijní lék. Příbuznost s lékem byla hodnocena vyšetřovatelem. Stupeň NCI-CTCAE: stupeň 3 = závažný nebo lékařsky významný, ale ne okamžitě ohrožující život, hospitalizace nebo prodloužení existující hospitalizace naznačují, deaktivující a omezující ADL péče o sebe; Stupeň 4 = důsledek ohrožující život, naznačil naléhavá intervence.
1. den až 28 dní po poslední dávce studijního léčiva (maximálně až 1146 dní)
Počet účastníků s abnormalitami laboratorních testů: kohorta expanze
Časové okno: Základní hodnota až na maximálně 1436 měsíců
Zahrnuty laboratorní parametry- hematologie: lymfocyty/leukocyty (%), neutrofily/leukocyty (%), basofily/leukocyty (%), eosinofily/leukocyty (%); Klinická chemie: laktát dehydrogenáza (U/L), protein (g/l), dusík močoviny krve (bun) (mmol/l), urát (mmol/l), chlorid (mmol/l), vápník (mmol/l); Analýza moči: Specifická hmotnost (skalár), pH (skalární), glukóza moči (skalární), ketony (skalární), dusitan, esteráza leukocytů, erytrocyty moči (skalární), leukocyty moči (skalární). V tomto výsledkovém měřítku byli účastníci pro každý laboratorní parametr hodnoceni jako normální, pouze abnormální nízký, abnormální vysoký nebo abnormální nízký a abnormální vysoký. Laboratorní hodnoty byly podle laboratorních normálních rozsahů. Hodnoty nad normálním rozsahem = abnormální vysoký a pod rozsahem = abnormální nízké. Účastníci s abnormálním nízkým a abnormální vysokou hodnotou při studiu byli hlášeni jako „abnormální nízká a abnormální vysoká“.
Základní hodnota až na maximálně 1436 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Pfizer

Vyšetřovatelé

  • Ředitel studie: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

25. března 2014

Primární dokončení (Aktuální)

12. února 2021

Dokončení studie (Aktuální)

28. prosince 2023

Termíny zápisu do studia

První předloženo

14. ledna 2014

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

14. ledna 2014

První zveřejněno (Odhadovaný)

17. ledna 2014

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

25. března 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

5. února 2025

Naposledy ověřeno

1. února 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • B1371005
  • NCT02038777 (Identifikátor registru: ClinicalTrials.gov)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Popis plánu IPD

Společnost Pfizer poskytne přístup k jednotlivým neidentifikovaným údajům účastníků a souvisejícím studijním dokumentům (např. protokol, plán statistické analýzy (SAP), zprávu o klinické studii (CSR)) na žádost kvalifikovaných výzkumných pracovníků a za určitých kritérií, podmínek a výjimek. Další podrobnosti o kritériích sdílení dat společnosti Pfizer a procesu žádosti o přístup naleznete na adrese: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit