En studie av PF-04449913 hos japanske pasienter med utvalgte hematologiske maligniteter

Eksperimentell: Monoterapi kohort

PF-04449913 Monoterapi

Legemiddel: PF-04449913

PF-04449913 administrert oralt og kontinuerlig i 28 dagers sykluser.

Eksperimentell: Kombinasjonskohort 1

PF-04449913 i kombinasjon med lavdose ARA-C (LDAC)

Legemiddel: PF-04449913

PF-04449913 administrert oralt og kontinuerlig i 28 dagers sykluser.

Legemiddel: Lavdose ARA-C (LDAC)

Lavdose ARA-C (LDAC) administrert ved 20 mg SQ, BID på dag 1 til og med 10.

Eksperimentell: Kombinasjonskohort 2

PF-04449913 i kombinasjon med intensiv kjemoterapi: PF-04449913 administrert kontinuerlig i 28 dager. Daunorubicin gitt ved bruk av 60 mg/m2 i 3 dager sammen med cytarabin 100 mg/m2 på dag 1 til 7 etterfulgt av cytarabin 1 g/m2 på dag 1, 3 og 5 i løpet av 2-4 sykluser med konsolideringsterapi.

Legemiddel: PF-04449913

PF-04449913 administrert oralt og kontinuerlig i 28 dagers sykluser.

Legemiddel: Daunorubicin

Daunorubicin gitt med 60 mg/m2 i 3 dager.

Legemiddel: Cytarabin

Cytarabin 100 mg/m2 på dag 1 til 7.

Eksperimentell: Azacitidin kombinasjonskohort

PF-04449913 i kombinasjon med azacitidin

Legemiddel: PF-04449913

PF-04449913 administrert oralt og kontinuerlig i 28 dagers sykluser.

Legemiddel: Azacitidin

Azacitidin kombinasjonskohort; Azacitidin 75 mg/m2 i 7 dager.

Eksperimentell: Fortsettelseskohort

PF-04449913 Monoterapi for én pasient rullet over fra en annen studie i samme prosjekt.

Legemiddel: PF-04449913

PF-04449913 administrert oralt og kontinuerlig i 28 dagers sykluser.

Eksperimentell: Ekspansjonskohort av LDAC-kombinasjon for effekt

PF-04449913 i kombinasjon med LDAC for å evaluere effekt

Legemiddel: PF-04449913

PF-04449913 administrert oralt og kontinuerlig i 28 dagers sykluser.

Legemiddel: LDAC

Lavdose ARA-C (LDAC) administrert ved 20 mg SQ, BID på dag 1 til og med 10.

Antall deltakere med dosebegrensende toksisiteter (DLT): Monoterapi-kohort

Kriterier: Grad >=3 ikke-hematologisk toksisitet (nht), bortsett fra grad >=3 infeksjon, feber (inkludert febril nøytropeni), infusjonsrelaterte bivirkninger, elektrolyttavvik, alaninaminotransferase (AT)/aspartat AT-økning som returnerte til grad <= 1/baseline innen 7 dager, allergiske reaksjoner muligens relatert til PF-04449913 som førte til seponering av studiemedikamentet; Forlenget myelosuppresjon varte >42 dager fra det ble oppdaget = absolutt nøytrofiltall < 500/mikroliter eller blodplateantall <10*10^9/L med normal benmarg (<5 % blaster og ingen tegn på sykdom eller dysplasi); Manglende evne til å levere >=80 % av de planlagte studiedosene for alle midler i en kombinasjon på grunn av nht; Forsinkelse på >28 dager i mottak av neste planlagte syklus på grunn av vedvarende nht; Asymptomatisk deltaker med grad >=3 QTc-forlengelse krevde gjentatt testing, re-evaluering av kvalifisert person og korrigering av reversible årsaker for bekreftelse. Etter korrigering, hvis grad 3 forlengelse vedvarte, var hendelsen en DLT.

Antall deltakere med akutte behandlingsbivirkninger (TEAE), alvorlige TEAE, behandlingsrelaterte TEAEer, grad 3 eller 4 TEAE Basert på NCI CTCAE v4.0: Monotherapy Cohort

AE: enhver uheldig medisinsk hendelse hos deltaker som mottok studiemedisin uten hensyn til muligheten for årsakssammenheng. Alvorlig AE: enhver uønsket medisinsk hendelse ved enhver dose som resulterte i døden; var livstruende; krevde sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse; resulterte i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet; resulterte i medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAE: hendelser fraværende før behandling eller som forverret seg i forhold til tilstanden før behandling. Behandlingsrelatert TEAE: enhver uheldig medisinsk hendelse som tilskrives studiemedikamentet hos en deltaker som mottok studiemedikamentet. Relaterthet til medikament ble vurdert av etterforskeren. National cancer institute common terminology criteria (NCI-CTCAE) Grade(G) v4.0:G 3=alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende, sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse indisert, invalidiserende, begrensende egenomsorg ADL; G 4:livstruende konsekvens, hasteinngrep indikert.

Antall deltakere med klinisk signifikante endringer fra baseline i vitale tegnavvik: monoterapikohort

Vitale tegn inkluderte blodtrykk (sittende eller liggende) og hjertefrekvens. Klinisk signifikante endringer i vitale tegn ble bestemt av etterforskerens skjønn.

Antall deltakere med verste laboratorieavvik under studien: Monoterapi-kohort

Laboratorieparametere inkludert - hematologi: lymfocytter/leukocytter (%), nøytrofiler/leukocytter (%), basofile/leukocytter (%), eosinofiler/leukocytter (%), monocytter/leukocytter (%), protrombintid (sek), blaster/leukocytter (%); klinisk kjemi: laktatdehydrogenase (u/l), protein (g/l), ureanitrogen i blod (BUN) (mmol/l), urat (mmol/l), klorid (mmol/l), kalsium (mmol/l) ; urinanalyse: egenvekt (skalar), pH (skalar), uringlukose (skalar), ketoner (skalar), nitritt, leukocyttesterase, urinerytrocytter (skalar), urinleukocytter (skalar). I dette utfallsmålet ble deltakerne for hver laboratorieparameter evaluert som normalt, kun unormalt lavt, kun unormalt høyt eller unormalt lavt og unormalt høyt. Laboratorieverdiene var i henhold til laboratoriets normalområder. Verdier over normalområdet = unormalt høyt og under området = unormalt lavt. Deltakere med både unormal lav og unormal høy verdi under studien ble rapportert som 'unormal lav og unormal høy'.

Antall deltakere med DLT: Kombinasjonskohort 1

Kriterier: Grad >=3 ikke-hematologisk toksisitet (nht), bortsett fra grad >=3 infeksjon, feber (inkludert febril nøytropeni), infusjonsrelaterte bivirkninger, elektrolyttavvik, alaninaminotransferase (AT)/aspartat AT-økning som returnerte til grad <= 1/baseline innen 7 dager, allergiske reaksjoner muligens relatert til PF-04449913 som førte til seponering av studiemedikamentet; Forlenget myelosuppresjon varte >42 dager fra det ble oppdaget = absolutt nøytrofiltall < 500/mikroliter eller blodplateantall <10*10^9/L med normal benmarg (<5 % blaster og ingen tegn på sykdom eller dysplasi); Manglende evne til å levere >=80 % av de planlagte studiedosene for alle midler i en kombinasjon på grunn av nht; Forsinkelse på >28 dager i mottak av neste planlagte syklus på grunn av vedvarende nht; Asymptomatisk deltaker med grad >=3 QTc-forlengelse krevde gjentatt testing, re-evaluering av kvalifisert person og korrigering av reversible årsaker for bekreftelse. Etter korrigering, hvis grad 3 forlengelse vedvarte, var hendelsen en DLT.

Antall deltakere med TEAE-er, alvorlige TEAE-er, behandlingsrelaterte TEAE-er, grad 3 eller 4 TEAE-er basert på NCI CTCAE v4.0: Kombinasjonskohort 1

AE: enhver uheldig medisinsk hendelse hos deltaker som mottok studiemedisin uten hensyn til muligheten for årsakssammenheng. Alvorlig AE: enhver uheldig medisinsk hendelse ved enhver dose som resulterte i døden; var livstruende; nødvendig sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse; resulterte i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet; resulterte i medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAEs: hendelser fraværende før behandling eller som forverret seg i forhold til tilstanden før behandling. Behandlingsrelatert TEAE: enhver uheldig medisinsk hendelse som tilskrives studiemedikamentet hos en deltaker som mottok studiemedikamentet. Relaterthet til medikament ble vurdert av etterforskeren. NCI-CTCAE Grade: Grad 3=alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende, sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse indisert, invalidiserende, begrensende egenomsorg ADL; Grad 4= livstruende konsekvens, akutt intervensjon indikert.

Antall deltakere med klinisk signifikante endringer fra baseline i vitale tegnavvik: Kombinasjonskohort 1

Vitale tegn inkluderte blodtrykk (sittende eller liggende) og hjertefrekvens. Klinisk signifikante endringer i vitale tegn ble bestemt av etterforskerens skjønn.

Antall deltakere med verste laboratorieavvik under studien: Kombinasjonskohort 1

Laboratorieparametere inkludert - hematologi: lymfocytter/leukocytter (%), nøytrofiler/leukocytter (%), basofile/leukocytter (%), eosinofiler/leukocytter (%), monocytter/leukocytter (%), protrombintid (sek), blaster/leukocytter (%); klinisk kjemi: laktatdehydrogenase (u/l), protein (g/l), BUN (mmol/l), urat (mmol/l), klorid (mmol/l), kalsium (mmol/l); urinanalyse: egenvekt (skalar), pH (skalar), uringlukose (skalar), ketoner (skalar), nitritt, leukocyttesterase, urinerytrocytter (skalar), urinleukocytter (skalar). I dette utfallsmålet ble deltakerne for hver laboratorieparameter evaluert som normalt, kun unormalt lavt, kun unormalt høyt eller unormalt lavt og unormalt høyt. Laboratorieverdiene var i henhold til laboratoriets normalområder. Verdier over normalområdet = unormalt høyt og under området = unormalt lavt. Deltakere med både unormal lav og unormal høy verdi under studien ble rapportert som 'unormal lav og unormal høy'.

Antall deltakere med DLT: Kombinasjonskohort 2

Kriterier: Grad >=3 ikke-hematologisk toksisitet (nht), bortsett fra grad >=3 infeksjon, feber (inkludert febril nøytropeni), infusjonsrelaterte bivirkninger, elektrolyttavvik, alaninaminotransferase (AT)/aspartat AT-økning som returnerte til grad <= 1/baseline innen 7 dager, allergiske reaksjoner muligens relatert til PF-04449913 som førte til seponering av studiemedikamentet; Forlenget myelosuppresjon varte >42 dager fra det ble oppdaget = absolutt nøytrofiltall < 500/mikroliter eller blodplateantall <10*10^9/L med normal benmarg (<5 % blaster og ingen tegn på sykdom eller dysplasi); Manglende evne til å levere >=80 % av de planlagte studiedosene for alle midler i en kombinasjon på grunn av nht; Forsinkelse på >28 dager i mottak av neste planlagte syklus på grunn av vedvarende nht; Asymptomatisk deltaker med grad >=3 QTc-forlengelse krevde gjentatt testing, re-evaluering av kvalifisert person og korrigering av reversible årsaker for bekreftelse. Etter korrigering, hvis grad 3 forlengelse vedvarte, var hendelsen en DLT.

Antall deltakere med TEAE-er, alvorlige TEAE-er, behandlingsrelaterte TEAE-er, grad 3 eller 4 TEAE-er basert på NCI CTCAE v4.0: Combination Cohort 2

AE: enhver uheldig medisinsk hendelse hos deltaker som mottok studiemedisin uten hensyn til muligheten for årsakssammenheng. Alvorlig AE: enhver uheldig medisinsk hendelse ved enhver dose som resulterte i døden; var livstruende; nødvendig sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse; resulterte i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet; resulterte i medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAEs: hendelser fraværende før behandling eller som forverret seg i forhold til tilstanden før behandling. Behandlingsrelatert TEAE: enhver uheldig medisinsk hendelse som tilskrives studiemedikamentet hos en deltaker som mottok studiemedikamentet. Relaterthet til medikament ble vurdert av etterforskeren. NCI-CTCAE Grade: Grad 3=alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende, sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse indisert, invalidiserende, begrensende egenomsorg ADL; Grad 4= livstruende konsekvens, akutt intervensjon indikert.

Antall deltakere med klinisk signifikante endringer fra baseline i vitale tegnavvik: Kombinasjonskohort 2

Vitale tegn inkluderte blodtrykk (sittende eller liggende) og hjertefrekvens. Klinisk signifikante endringer i vitale tegn ble bestemt av etterforskerens skjønn.

Antall deltakere med verste laboratorieavvik under studien: Kombinasjonskohort 2

Laboratorieparametere inkludert - hematologi: lymfocytter/leukocytter (%), nøytrofiler/leukocytter (%), basofile/leukocytter (%), eosinofiler/leukocytter (%), monocytter/leukocytter (%), protrombintid (sek), blaster/leukocytter (%); klinisk kjemi: laktatdehydrogenase (u/l), protein (g/l), BUN (mmol/l), urat (mmol/l), klorid (mmol/l), kalsium (mmol/l); urinanalyse: egenvekt (skalar), pH (skalar), uringlukose (skalar), ketoner (skalar), urinerytrocytter (skalar), urinleukocytter (skalar). I dette utfallsmålet ble deltakerne for hver laboratorieparameter evaluert som normalt, kun unormalt lavt, kun unormalt høyt eller unormalt lavt og unormalt høyt. Deltakere som hadde både unormal lav og unormal høy verdi under studien, ble rapportert som 'unormal lav og unormal høy'.

Prosentandel av deltakere som oppnår sykdomsmodifiserende respons (DMR): Expansion Cohort

DMR inkluderte fullstendig remisjon (CR), CR med ufullstendig blodtellingsgjenoppretting (Cri), morfologisk leukemifri tilstand (MLFS), marg CR (mCR) og delvis remisjon (PR). CR: >=11 gram per desiliter (g/dL) hemoglobin (Hgb), >=1*10^9 nøytrofiler (L), >=100*10^9 blodplater (L), 0% blaster, <=5% benmargseksplosjoner (BMB), normal modning av alle cellelinjer, hvis de hadde vedvarende dysplasi. . CRi: <1000 nøytrofiler (mcL), <100000 blodplater (mcL), <5 % BMB, enten nøytrofiler eller blodplater ikke gjenvunnet, ingen ekstramedullær sykdom (EMD). MLFS: 1000 nøytrofiler (mcL) og <100000 blodplater (mcL), <5 % BMB, nøytrofiler og blodplater ikke gjenvunnet, flowcytometri negativ, ingen EMD. PR: >=1000 nøytrofiler (mcL), >=100000 blodplater (mcL), reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start, Blaster <=5 % hvis Auer stang positiv. mCR: hematologisk forbedring (HI) respons, <=5 % og redusert med >=50 % BMB. PR: reduseres med >=50 %, men fortsatt >5 % BMB.

Antall deltakere med DLT: Kombinasjonskohort 3

Kriterier: Grad >=3 ikke-hematologisk toksisitet (nht), bortsett fra grad >=3 infeksjon, feber (inkludert febril nøytropeni), infusjonsrelaterte bivirkninger, elektrolyttavvik, alaninaminotransferase (AT)/aspartat AT-økning som returnerte til grad <= 1/baseline innen 7 dager, allergiske reaksjoner muligens relatert til PF-04449913 som førte til seponering av studiemedikamentet; Forlenget myelosuppresjon varte >42 dager fra det ble oppdaget = absolutt nøytrofiltall < 500/mikroliter eller blodplateantall <10*10^9/L med normal benmarg (<5 % blaster og ingen tegn på sykdom eller dysplasi); Manglende evne til å levere >=80 % av de planlagte studiedosene for alle midler i en kombinasjon på grunn av nht; Forsinkelse på >28 dager i mottak av neste planlagte syklus på grunn av vedvarende nht; Asymptomatisk deltaker med grad >=3 QTc-forlengelse krevde gjentatt testing, re-evaluering av kvalifisert person og korrigering av reversible årsaker for bekreftelse. Etter korrigering, hvis grad 3 forlengelse vedvarte, var hendelsen en DLT.

Antall deltakere med TEAE-er, alvorlige TEAE-er, behandlingsrelaterte TEAE-er, grad 3 eller 4 TEAE-er basert på NCI CTCAE v4.0: Kombinasjonskohort 3

AE: enhver uheldig medisinsk hendelse hos deltaker som mottok studiemedisin uten hensyn til muligheten for årsakssammenheng. Alvorlig AE: enhver uheldig medisinsk hendelse ved enhver dose som resulterte i døden; var livstruende; nødvendig sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse; resulterte i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet; resulterte i medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAEs: hendelser fraværende før behandling eller som forverret seg i forhold til tilstanden før behandling. Behandlingsrelatert TEAE: enhver uheldig medisinsk hendelse som tilskrives studiemedikamentet hos en deltaker som mottok studiemedikamentet. Relaterthet til medikament ble vurdert av etterforskeren. NCI-CTCAE Grade: Grad 3=alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende, sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse indisert, invalidiserende, begrensende egenomsorg ADL; Grad 4= livstruende konsekvens, akutt intervensjon indikert.

Antall deltakere med klinisk signifikante endringer fra baseline i vitale tegnavvik: Kombinasjonskohort 3

Vitale tegn inkluderte blodtrykk (sittende eller liggende) og hjertefrekvens. Klinisk signifikante endringer i vitale tegn ble bestemt av etterforskerens skjønn.

Antall deltakere med verste laboratorieavvik under studien: Kombinasjonskohort 3

Laboratorieparametere inkludert- hematologi: lymfocytter/leukocytter (%), nøytrofiler/leukocytter (%), basofile/leukocytter (%), eosinofiler/leukocytter (%), monocytter/leukocytter (%), blaster/leukocytter (%); klinisk kjemi: laktatdehydrogenase (u/l), protein (g/l), BUN (mmol/l), urat (mmol/l), klorid (mmol/l), kalsium (mmol/l); urinanalyse: egenvekt (skalar), pH (skalar), uringlukose (skalar), ketoner (skalar), nitritt, leukocyttesterase, urinerytrocytter (skalar), urinleukocytter (skalar). I dette utfallsmålet ble deltakerne for hver laboratorieparameter evaluert som normalt, kun unormalt lavt, kun unormalt høyt eller unormalt lavt og unormalt høyt. Deltakere som hadde både unormal lav og unormal høy verdi under studien, ble rapportert som 'unormal lav og unormal høy'.

Enkeltdose - Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) av PF-04449913: Monoterapi-kohort

Enkeltdose – tid til å nå maksimal observert plasmakonsentrasjon (Tmax) av PF-04449913: monoterapikohort

Enkeltdose-terminal plasmahalveringstid (T1/2) av PF-04449913: Monoterapi-kohort

Terminal plasmahalveringstid er tiden det tar å dele plasmakonsentrasjonen med to etter å ha nådd pseudo-likevekt.

Enkeltdose-område under plasmakonsentrasjonskurven: fra tid null til slutten av doseringsintervall (AUCtau), fra tid null til siste kvantifiserbare konsentrasjon (AUClast) og fra tid null til uendelig (AUCinf) av PF-04449913 for monoterapikohort

AUCtau, ble bestemt ved lineær/log trapesmetode. For AUC var tau (doseringsintervall) 24 timer. AUClast = arealet under kurven fra tid null til siste kvantifiserbare konsentrasjon. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), hvor Clast = predikert plasmakonsentrasjon ved det siste kvantifiserbare tidspunktet estimert fra den log-lineære regresjonsanalysen, og hvor kel = terminal eliminasjonsfasehastighetskonstant beregnet ved en lineær regresjon av den log-lineære konsentrasjon-tid kurve.

Enkeltdose-clearance (CL/F) av PF-04449913: Monoterapi-kohort

CL/F ble definert som tilsynelatende total clearance av legemidlet fra plasma etter oral administrering. CL/F til et medikament er et mål på hastigheten som et legemiddel metaboliseres eller elimineres med ved normale biologiske prosesser. CL/F oppnådd etter oral dose (tilsynelatende oral clearance) påvirkes av andelen av dosen som absorberes.

Enkeltdose – distribusjonsvolum (Vz/F) av PF-04449913: Monoterapi-kohort

Vz/F ble definert som det teoretiske volumet der den totale mengden medikament måtte være jevnt fordelt for å produsere den ønskede blodkonsentrasjonen av et medikament.

Multippel dose Cmax, Minimum observert plasmakonsentrasjon (Cmin), Gjennomsnittlig observert plasmakonsentrasjon (Cavg), Trough Plasma Concentration (Ctrough) av PF-04449913: Monoterapi-kohort

Cmax = Maksimal plasmakonsentrasjon, observert direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakonsentrasjon observert direkte fra data. Cavg = Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 24 timer. Ctrough = Pre-dose konsentrasjon, observert direkte fra data.

Multippel dose- Tmax av PF-04449913: Monoterapi-kohort

Multippel dose- AUCtau av PF-04449913: Monoterapi-kohort

AUCtau, ble bestemt ved lineær/log trapesmetode. For AUC var tau (doseringsintervall) 24 timer. AUClast = arealet under kurven fra tid null til siste kvantifiserbare konsentrasjon. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), hvor Clast = predikert plasmakonsentrasjon ved det siste kvantifiserbare tidspunktet estimert fra den log-lineære regresjonsanalysen, og hvor kel = terminal eliminasjonsfasehastighetskonstant beregnet ved en lineær regresjon av den log-lineære konsentrasjon-tid kurve.

Multippel dose-clearance (CL/F) av PF-04449913: Monoterapi-kohort

CL/F ble definert som tilsynelatende total clearance av legemidlet fra plasma etter oral administrering. CL/F til et medikament er et mål på hastigheten som et legemiddel metaboliseres eller elimineres med ved normale biologiske prosesser. CL/F oppnådd etter oral dose (tilsynelatende oral clearance) påvirkes av andelen av dosen som absorberes.

Multippel dose-akkumuleringsforhold (Rac) av PF-04449913: Monoterapi-kohort

Rac var det observerte akkumuleringsforholdet for AUCtau, bestemt som forholdet mellom dag 21 AUCtau og dag -5 AUCtau. AUCtau, ble bestemt ved lineær/log trapesmetode. For AUC var tau (doseringsintervall) 24 timer.

Multippel dose - Steady State akkumuleringsforhold (Rss) av PF-04449913: Monoterapi-kohort

Rss = Forholdet mellom dag 21 AUCtau til dag -5 AUCinf. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), hvor Clast = predikert plasmakonsentrasjon ved det siste kvantifiserbare tidspunktet estimert fra den log-lineære regresjonsanalysen, og hvor kel = terminal eliminasjonsfasehastighetskonstant beregnet ved en lineær regresjon av den log-lineære konsentrasjon-tid kurve. AUCtau, ble bestemt ved lineær/log trapesmetode. For AUC var tau (doseringsintervall) 24 timer.

Potensielle nivåer av biomarkører: Monoterapi-kohort

Analysen er ikke endelig for dette utfallsmålet ved primær fullføringsdato (PCD), fullstendige data vil bli lagt ut ved studiens fullføringsdato (SCD).

Antall deltakere med best respons: Monoterapi-kohort

Beste respons observert for: CR, Cri, MLFS, PR, PRi, CytogeneticCR(CRc), MolecularCR(CRm). For AML-CR:nøytrofiler(nt) [mcL]>=1000, blodplater(pt)[mcL]>=10^5, BMB<5%. CRi:nt(mcL)<1000/pt(mcL)<10^5, BMB<5%. MLFS:nt(mcL)1000 og pt(mcL)<10^5, BMB<5%. PR:nt(mcL)>=1000, pt(mcL)>=10^5, reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start. PRi: nt<1000, <10^5. CRc: nt(mcL)>1000, pt(mcL)>10^5, BMB<5%. CRm: nt(mcL)>1000, pt(uL)>10^5, BMB<5%. For myelodysplasi-CR: hemoglobin(Hgb)[gram per desiliter{g/dL}]>=11, nt(L)>=1*10^9, pt(L)>=100*10^9, blasts0%, BMB<=5 %. mCR:<=5 % og redusert med >=50 % BMB. PR:reduksjon med>=50 % med >5 % BMB, CRc: forsvinning av kromosomavvik, ingen nytt utseende, PRc:>=50 % redusert kromosomavvik. For myleofibrosis-CR: hgb(g/L)>=110, nt(L)>=1*10^9, pt(L)>=100*10^9, Alle <=ULN, BMB <=5%. PR: hgb>=110, nt(L)>=1*10^9, pt(L)>=100*10^9. CML-PR: 1-35 % Philadelphia kromosom(PC) positive(+) celler, CR:0 % PC+ celler. Svar med minst 1 deltaker ble rapportert.

Multippel dose- Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough for PF-04449913: Kombinasjonskohort 1

Cmax = Maksimal plasmakonsentrasjon, observert direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakonsentrasjon observert direkte fra data. Cavg = Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 24 timer. Ctrough = Pre-dose konsentrasjon, observert direkte fra data.

Multippel dose- Tmax av PF-04449913: Kombinasjonskohort 1

Multippel dose- AUCtau av PF-04449913: Kombinasjonskohort 1

AUCtau ble bestemt ved lineær/log trapesmetode. For AUC var tau (doseringsintervall) 24 timer.

Multippel dose- CL/F av PF-04449913: Kombinasjonskohort 1

CL/F ble definert som tilsynelatende total clearance av legemidlet fra plasma etter oral administrering. CL/F til et medikament er et mål på hastigheten som et legemiddel metaboliseres eller elimineres med ved normale biologiske prosesser. CL/F oppnådd etter oral dose (tilsynelatende oral clearance) påvirkes av andelen av dosen som absorberes.

Multippel dose- Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough for Cytarabin: Kombinasjonskohort 1

LDAC= lavdose ara-cytarabin/lavdose cytarabin. Cmax = Maksimal plasmakonsentrasjon, observert direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakonsentrasjon observert direkte fra data. Cavg = Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 24 timer, doseringsintervallet var 12 timer. Ctrough = Pre-dose konsentrasjon, observert direkte fra data.

Multippel dose-Tmax av Cytarabin: Kombinasjonskohort 1

LDAC= lavdose ara-cytarabin/lavdose cytarabin.

Multippel dose-T1/2 av Cytarabin: Kombinasjonskohort 1

LDAC= lavdose ara-cytarabin/lavdose cytarabin. Terminal plasmahalveringstid er tiden det tar å dele plasmakonsentrasjonen med to etter å ha nådd pseudo-likevekt.

Multippel dose - AUCinf og AUCtau av Cytarabin: Kombinasjonskohort 1

LDAC= lavdose ara-cytarabin/lavdose cytarabin. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), hvor Clast = predikert plasmakonsentrasjon ved det siste kvantifiserbare tidspunktet estimert fra den log-lineære regresjonsanalysen, og hvor kel = terminal eliminasjonsfasehastighetskonstant beregnet ved en lineær regresjon av den log-lineære konsentrasjon-tid kurve. AUCtau, ble bestemt ved lineær/log trapesmetode. For AUC var tau (doseringsintervall) 12 timer.

Multippel dose- Cmax, Cmin og Ctrough av Ara-uridin: Kombinasjonskohort 1

Ara-uridin var en metabolitt av cytarabin. Cmax = Maksimal plasmakonsentrasjon, observert direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakonsentrasjon observert direkte fra data. Cavg = Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 12 timer. Ctrough = Pre-dose konsentrasjon, observert direkte fra data. Ara-uridin var en metabolitt av cytarabin.

Multippel dose-Tmax av Ara-uridin: Kombinasjonskohort 1

Ara-uridin var en metabolitt av cytarabin.

Multippel dose- Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough for PF-04449913: Kombinasjonskohort 2

Cmax = Maksimal plasmakonsentrasjon, observert direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakonsentrasjon observert direkte fra data. Cavg = Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 24 timer. Ctrough = Pre-dose konsentrasjon, observert direkte fra data.

Multippel dose- Tmax av PF-04449913: Kombinasjonskohort 2

Multippel dose- AUCtau av PF-04449913: Kombinasjonskohort 2

AUCtau, ble bestemt ved lineær/log trapesmetode. For AUC var tau (doseringsintervall) 24 timer.

Multippel dose- CL/F av PF-04449913: Kombinasjonskohort 2

CL/F ble definert som tilsynelatende total clearance av legemidlet fra plasma etter oral administrering. CL/F til et medikament er et mål på hastigheten som et legemiddel metaboliseres eller elimineres med ved normale biologiske prosesser. CL/F oppnådd etter oral dose (tilsynelatende oral clearance) påvirkes av andelen av dosen som absorberes.

Multippel dose- Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough av Daunorubicin: Kombinasjonskohort 2

Cmax = Maksimal plasmakonsentrasjon, observert direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakonsentrasjon observert direkte fra data. Cavg = Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 24 timer. Ctrough = Pre-dose konsentrasjon, observert direkte fra data.

Multippel dose-Tmax av Daunorubicin: Kombinasjonskohort 2

Multippel dose-T1/2 av Daunorubicin: Kombinasjonskohort 2

Terminal plasmahalveringstid er tiden det tar å dele plasmakonsentrasjonen med to etter å ha nådd pseudo-likevekt

Multippel dose - AUCinf og AUCtau av Daunorubicin: Kombinasjonskohort 2

AUCinf = AUClast + (Clast/kel), hvor Clast = predikert plasmakonsentrasjon ved det siste kvantifiserbare tidspunktet estimert fra den log-lineære regresjonsanalysen, og hvor kel = terminal eliminasjonsfasehastighetskonstant beregnet ved en lineær regresjon av den log-lineære konsentrasjon-tid kurve. AUCtau, ble bestemt ved lineær/log trapesmetode. For AUC var tau (doseringsintervall) 24 timer.

Multippel dose- Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough for Daunorubicinol: Kombinasjonskohort 2

Cmax = Maksimal plasmakonsentrasjon, observert direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakonsentrasjon observert direkte fra data. Cavg = Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon over doseringsintervallet på 24 timer. Ctrough = Pre-dose konsentrasjon, observert direkte fra data. Daunorubicinol var en metabolitt av daunorubicin.

Multippel dose-Tmax av Daunorubicinol: Kombinasjonskohort 2

Daunorubicinol var en metabolitt av daunorubicin.

Multippel dose - AUCtau av Daunorubicinol: Kombinasjonskohort 2

Daunorubicinol var en metabolitt av daunorubicin. AUCtau, ble bestemt ved lineær/log trapesmetode. For AUC var tau (doseringsintervall) 24 timer.

Potensielle biomarkørnivåer: Kombinasjonskohort 1

Analyse er ikke endelig for dette utfallsmålet ved PCD, fullstendige data vil bli lagt ut på SCD.

Potensielle biomarkørnivåer: kombinasjonskohort 2

Analyse er ikke endelig for dette utfallsmålet ved PCD, fullstendige data vil bli lagt ut på SCD.

Antall deltakere med best respons: Kombinasjonskohort 1

Beste respons observert for: CR, Cri, MLFS, PR, PRi, CRc, CRm. Responskriterier for deltakere med AML-CR: nøytrofiler [mcL] >=1000, blodplater(pt)[mcL] >=10^5, BMB <5%. CRi: nøytrofiler (mcL) <1000 eller pt (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: nøytrofiler (mcL) 1000 og pt (mcL) <10^5, BMB <5%. PR: nøytrofiler (mcL) >=1000, pt (mcL) >=100000, reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start. PRi: nøytrofiler (mcL) <1000 eller pt (mcL) <10^5, BMB-reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start. Mindre svar: BMB >=25 % reduksjon fra start. CRc: nøytrofiler (mcL) >1000, pt (mcL) >10^6, BMB <5%. CRm: nøytrofiler (mcL) >1000, pt (mcL) >100.000, BMB <5%. For deltakere med myelodysplastisk syndrom (MDS), DMR-CR: >=11 Hgb (g/dL), >=1*10^9 nøytrofiler (L), >=100*10^9 pt(L), 0 % blaster , <=5 % BMB. mCR: HI-respons, <=5 % og redusert med >=50 % BMB. PR: reduseres med >=50 %, men fortsatt >5 % BMB. Bare de svarene som hadde minst 1 deltaker ble rapportert.

Antall deltakere med best respons: kombinasjonskohort 2

Beste respons observert for: CR, Cri, MLFS, PR, PRi, CRc, CRm. Responskriterier for AML-CR:nøytrofiler(nt)[mcL] >=1000, blodplater (mcL) >=100000, BMB <5%. CRi: nt(mcL) <1000 eller blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: nt(mcL) 1000 og blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. PR: nt(mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start. PRi: nt(mcL) <1000 eller blodplater (mcL) <100000, BMB-reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start. Mindre svar: BMB >=25 % reduksjon fra start. Cytogenetisk CR (CRc): nt(mcL) >1000, blodplater (mcL) >100.000, BMB <5%. CRm: nt(mcL) >1000, blodplater (mcL) >100.000, BMB <5%. For deltakere med myelodysplastisk syndrom (MDS), ble DMR definert som - CR: >=11 Hgb (g/dL), >=1*10^9 nt(L), >=100*10^9 blodplater (L), 0 % eksplosjoner, <=5 % BMB. mCR: HI-respons, <=5 % og redusert med >=50 % BMB. PR: reduseres med >=50 %, men fortsatt >5 % BMB. Bare de svarene som hadde minst 1 deltaker ble rapportert.

Prosentandel av deltakere med fullstendig remisjon (CR) eller CR med ufullstendig blodtelling (CRi) og DMR: kombinasjonskohort 1

CR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, benmargsblaster (BMB) <5%. CRi: nøytrofiler (mcL) <1000 eller blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. DMR inkluderte CR, CRi, MLFS, mCR og PR. CR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, benmargsblaster (BMB) <5%. CRi: nøytrofiler (mcL) <1000 eller blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: nøytrofiler (mcL) 1000 og blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. PR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, BMB-reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start.

Varighet av fullstendig remisjon (CR) eller CR med ufullstendig gjenoppretting av blodtall (CRi) og DMR-respons: Kombinasjonskohort 1

Varighet av respons var tiden fra datoen for første dokumentasjon av en CR/CRi og DMR til datoen for første dokumentasjon av tilbakefall etter CR/CRi og DMR eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. Varighet av responsdata ble sensurert på datoen for siste adekvate responsvurdering for pasienter som ikke har en hendelse (tilbakefall eller død). DMR inkluderte CR, CRi, MLFS, mCR og PR. CR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, benmargsblaster (BMB) <5%. CRi: nøytrofiler (mcL) <1000 eller blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: nøytrofiler (mcL) 1000 og blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. PR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, BMB-reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start.

Tid til respons: Kombinasjonskohort 1

Tiden fra datoen for første dose av studiemedikamentet til datoen for første dokumentasjon av en CR eller CRi og DMR. DMR inkluderte CR, CRi, MLFS, mCR og PR. CR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, BMB <5%. CRi: nøytrofiler (mcL) <1000 eller blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: nøytrofiler (mcL) 1000 og blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. PR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, BMB-reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start.

Samlet overlevelse: kombinasjonskohort 1

Total overlevelse ble definert som tiden fra datoen for første dose av studiemedikamentet til datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak. Deltakere sist kjent for å være i live ble sensurert på datoen for siste kontakt.

Antall deltakere med sikkerhetsvurderinger: Ekspansjonskohort

Analyse er ikke endelig for dette utfallsmålet ved PCD, fullstendige data vil bli lagt ut på SCD. Sikkerhetsvurderinger inkluderte antall deltakere med TEAE-er, alvorlige TEAE-er, behandlingsrelaterte TEAE-er, grad 3 eller 4 TEAE-er basert på NCI CTCAE v4.0, og med vitale tegn og laboratorietestavvik.

Samlet overlevelse: ekspansjonskohort

Analyse er ikke endelig for dette utfallsmålet ved PCD, fullstendige data vil bli lagt ut på SCD.

Antall deltakere med best samlet respons: Ekspansjonskohort

Analyse er ikke endelig for dette utfallsmålet ved PCD, fullstendige data vil bli lagt ut på SCD.

Prosentandel av deltakere med CR/CRi: Ekspansjonskohort

Analyse er ikke endelig for dette utfallsmålet ved PCD, fullstendige data vil bli lagt ut på SCD.

Varighet av svar: Ekspansjonskohort

Analyse er ikke endelig for dette utfallsmålet ved PCD, fullstendige data vil bli lagt ut på SCD.

Tid til respons: Ekspansjonskohort

Analyse er ikke endelig for dette utfallsmålet ved PCD, fullstendige data vil bli lagt ut på SCD.

Potensielle nivåer av biomarkører: Ekspansjonskohort

Analyse er ikke endelig for dette utfallsmålet ved PCD, fullstendige data vil bli lagt ut på SCD.

Multippel dose- Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough for PF-04449913: Kombinasjonskohort 3

Cmax = Maksimal plasmakonsentrasjon, observert direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakonsentrasjon observert direkte fra data. Cavg = Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon over doseringsintervallet, doseringsintervallet var 24 timer. Ctrough = Pre-dose konsentrasjon, observert direkte fra data.

Multippel dose- Tmax av PF-04449913: Kombinasjonskohort 3

Multippel dose- AUCtau av PF-04449913: Kombinasjonskohort 3

AUCtau, ble bestemt ved lineær/log trapesmetode. For AUC var tau (doseringsintervall) 24 timer.

Multippel dose- CL/F av PF-04449913: Kombinasjonskohort 3

CL/F ble definert som tilsynelatende total clearance av legemidlet fra plasma etter oral administrering. CL/F til et medikament er et mål på hastigheten som et legemiddel metaboliseres eller elimineres med ved normale biologiske prosesser. CL/F oppnådd etter oral dose (tilsynelatende oral clearance) påvirkes av andelen av dosen som absorberes.

Multippel dose- Cmax, Cmin, Cavg og Ctrough for azacitidin: kombinasjonskohort 3

Cmax = Maksimal plasmakonsentrasjon, observert direkte fra data. Cmin = Minimum plasmakonsentrasjon observert direkte fra data. Cavg = Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon over doseringsintervallet på 24 timer. Ctrough = Pre-dose konsentrasjon, observert direkte fra data.

Multippel dose-Tmax av azacitidin: kombinasjonskohort 3

Multippel dose - AUCtau og AUCinf av azacitidin: kombinasjonskohort 3

AUCtau, ble bestemt ved lineær/log trapesmetode. For AUC var tau (doseringsintervall) 24 timer. AUCinf = AUClast + (Clast/kel), hvor Clast = predikert plasmakonsentrasjon ved det siste kvantifiserbare tidspunktet estimert fra den log-lineære regresjonsanalysen, og hvor kel = terminal eliminasjonsfasehastighetskonstant beregnet ved en lineær regresjon av den log-lineære konsentrasjon-tid kurve.

Samlet overlevelse: kombinasjonskohort 3

Analyse er ikke endelig for dette utfallsmålet ved PCD, fullstendige data vil bli lagt ut på SCD.

Potensielle biomarkørnivåer: kombinasjonskohort 3

Analyse er ikke endelig for dette utfallsmålet ved PCD, fullstendige data vil bli lagt ut på SCD.

Antall deltakere med best respons: kombinasjonskohort 3

Beste respons observert for: CR, Cri, MLFS, PR, PRi, CRc, CRm. Responskriterier for deltakere med AML-CR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, BMB <5%. CRi: nøytrofiler (mcL) <1000 eller blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: nøytrofiler (mcL) 1000 og blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. PR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start. PRi: nøytrofiler (mcL) <1000 eller blodplater (mcL) <100000, BMB-reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start. Mindre svar: BMB >=25 % reduksjon fra start. CRc: nøytrofiler (mcL) >1000, blodplater (mcL) >100.000, BMB <5%. CRm: nøytrofiler (mcL) >1000, blodplater (mcL) >100.000, BMB <5%. Bare de svarene som hadde minst 1 deltaker ble rapportert.

Prosentandel av deltakere med CR/CRi og DMR: Kombinasjonskohort 3

CR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, benmargsblaster (BMB) <5%. CRi: nøytrofiler (mcL) <1000 eller blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. DMR inkluderte CR, CRi, MLFS, mCR og PR. CR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, benmargsblaster (BMB) <5%. CRi: nøytrofiler (mcL) <1000 eller blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: nøytrofiler (mcL) 1000 og blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. PR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, BMB-reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start.

Varighet av fullstendig remisjon (CR) eller CR med ufullstendig gjenoppretting av blodtall (CRi) og DMR-respons: Kombinasjonskohort 3

Varighet av respons var tiden fra datoen for første dokumentasjon av en CR/CRi og DMR til datoen for første dokumentasjon av tilbakefall etter CR/CRi og DMR eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. Varighet av responsdata ble sensurert på datoen for siste adekvate responsvurdering for pasienter som ikke har en hendelse (tilbakefall eller død). DMR inkluderte CR, CRi, MLFS, mCR og PR. CR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, benmargsblaster (BMB) <5%. CRi: nøytrofiler (mcL) <1000 eller blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: nøytrofiler (mcL) 1000 og blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. PR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, BMB-reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start.

Tid til å fullføre remisjon (CR) eller CR med ufullstendig gjenoppretting av blodtall (CRi) og DMR-respons: kombinasjonskohort 3

Tiden fra datoen for første dose av studiemedikamentet til datoen for første dokumentasjon av en CR eller CRi og DMR. DMR inkluderte CR, CRi, MLFS, mCR og PR. CR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, benmargsblaster (BMB) <5%. CRi: nøytrofiler (mcL) <1000 eller blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. MLFS: nøytrofiler (mcL) 1000 og blodplater (mcL) <100000, BMB <5%. PR: nøytrofiler (mcL) >=1000, blodplater (mcL) >=100000, BMB-reduksjon til 5-25 og >=50 % reduksjon fra start.

Antall deltakere med sikkerhetsvurderinger: fortsettelseskohort

Analyse er ikke endelig for dette utfallsmålet ved PCD, fullstendige data vil bli lagt ut på SCD. Sikkerhetsvurderinger inkluderte antall deltakere med TEAE-er, alvorlige TEAE-er, behandlingsrelaterte TEAE-er, grad 3 eller 4 TEAE-er basert på NCI CTCAE v4.0, og med vitale tegn og laboratorietestavvik.