SAFIR02_Breast - Effektiviteten af ​​genomanalyse som et terapeutisk beslutningsværktøj for patienter med metastatisk brystkræft (SAFIR02_Breast)

Screeningsfase:

Inklusionskriterier:

• Kvinder (eller mænd) med histologisk dokumenteret brystkræft
• Metastatisk tilbagefald eller progression eller stadium IV ved diagnose
• Ingen Her2 over-ekspression
• Patienter med metastaser, der kan biopsieres, undtagen knoglemetastaser
• Patienter, der er berettiget til en første eller anden linje af kemoterapi i metastaserende omgivelser (overladt til efterforskernes skøn), eller som i øjeblikket behandles med en første eller anden linje af kemoterapi med maksimalt 2 cyklusser på tidspunktet for biopsi. Screening af patienter, der i øjeblikket behandles med en anden linje kemoterapi, bør have en stabil sygdom
• For patienter med ER+ sygdom forekom tilbagefald eller progression under endokrin behandling, uanset linjen, eller mindre end 12 måneder efter afslutningen af ​​endokrin behandling i adjuverende sammenhæng
• Alder ≥18 år
• WHO Performance Status 0/1
• Tilstedeværelse af målbar mållæsion i henhold til RECIST-kriterier v1.1

Ekskluderingskriterier:

• Rygmarvskompression og/eller symptomatiske eller progressive hjernemetastaser
• Knoglemetastaser, når dette er det eneste sted for biopsierbar sygdom
• Patienter med alle mållæsioner i en tidligere bestrålet region, undtagen hvis der er observeret tydelig progression inden undersøgelse i mindst én af dem
• Patient, der modtog mere end 2 linjer kemoterapi på tidspunktet for biopsien
• Tumorprogression observeret med den aktuelle behandlingslinje under 2. linje
• Patienter, der allerede havde en genomisk profil (både CGH- og NGS-analyse), hvor ingen SAFIR02 målrettede ændringer er blevet identificeret
• Unormal koagulation kontraindikerende biopsi
• Manglende evne til at sluge
• Stort problem med intestinal absorption Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmiske hændelser. , myokardieinfarkt, tidligere eller nuværende ukontrolleret angina pectoris, kongestiv hjertesvigt NYHA Grade ≥2, torsades de pointes, nuværende ukontrolleret hypertension, kardiomyopati Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel sygdom, strålingspneumonitis, som kræver steroidbehandling eller enhver tegn på klinisk interstitiel lungesygdom Tidligere eller aktuelle maligniteter af andre histologier inden for de sidste 5 år, tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom (aktive blødningsdiateser eller aktiv hepatitis B, C og HIV)
• diagnosticering af acne rosacea, svær psoriasis og svær atopisk eksem
• Tidligere eksponering for antracykliner eller mitoxantron med kumulativ eksponering på over 360 mg/m² for doxorubicin, 720 mg/m² for epirubicin eller 72 mg/m² for mitoxantron
• Tidligere behandling med det samme middel eller i samme klasse som en af ​​dem, der blev brugt i SAFIR02-forsøget (patienter, der modtog dette tidligere målrettede middel uden målpræscreeningen er kvalificerede, men er muligvis ikke berettigede til randomisering i delstudie 1, hvis behandlingen tildelt af MTB er i samme klasse) Anamnese med retinal degenerativ sygdom, øjenskade eller hornhindeoperation i de foregående 3 måneder, tidligere historie med central serøs retinopati eller retinal veneokklusion, intraokulært tryk >21 mmHg eller ukontrolleret glaukom.
• Anamnese med hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, TIA eller andre CNS-blødninger
• Nyresygdom, herunder glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi syndrom, renal tubulær acidose
• Patienter, der bruger lægemidler, der er kendte potente hæmmere eller potente inducere eller substrater af cytochrom P450

Randomiseret fase:

Delstudie 1:

Inklusionskriterier:

• Patienter, der modtog 6 til 8 cyklusser kemoterapi, eller som havde modtaget mindst 4 cyklusser kemoterapi, stoppede definitivt af toksicitetsårsager, og som præsenterer en SD eller PR ved randomisering
• præsenterer mindst én genomisk ændring fra den foruddefinerede liste
• Alder ≥25 år for patienter, der er planlagt til at modtage AZD4547
• 28-dages udvaskningsperiode fra kemo før randomisering og grad ≤1 resterende toksicitet

Ekskluderingskriterier:

• Mere end 2 tidligere linier af kemoterapi for metastatisk sygdom før randomisering
• Forventet levetid <3 måneder
• Sygdomsprogression forekommer på et hvilket som helst tidspunkt under kemoterapi og før randomisering eller toksicitet, der førte til afbrydelse af den sidste kemoterapi, før 4 hele cyklusser er blevet leveret
• Mindre end 28 dage fra strålebehandling, mindre end 2 uger fra palliativ stråling
• Patienter, der tidligere er behandlet med et målrettet middel i samme klasse som det middel, der skal gives til patienten i delstudie 1
• Toksiciteter af grad ≥2 fra enhver tidligere kræftbehandling
• Ændret hæmatopoietisk eller organfunktion
• Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >480 msek (eller QTcF >450 msek) opnået fra 3 på hinanden følgende EKG'er
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <55 % (MUGA-scanning eller ekkokardiogram)
• Ændrede oftalmiske tilstande bekræftet af en oftalmologisk specialist for patienter, der sandsynligvis vil blive behandlet med AZD4547 eller AZD8931 eller Selumetinib
• Patienter, der bruger ikke-substituerbare lægemidler, som vides at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes, når de formodes at blive behandlet med vandetanib, AZD5363 eller AZD8931

Delstudie 2:

Inklusionskriterier:

• Patienter, der modtog 6 til 8 cyklusser kemoterapi, eller som havde modtaget mindst 4 cyklusser kemoterapi, stoppede definitivt af toksicitetsårsager, og som præsenterer en SD eller en RP ved randomisering
• Patienter, der ikke er kvalificerede til delstudie 1
• udvaskningsperiode på mindst 15 dage for ugentlige (undtagen monoklonale antistoffer) eller daglige kemoterapier eller 28 dage for andre kemoterapier fra sidste kemoterapiindgivelse før randomisering og grad ≤1 resterende toksicitet

Ekskluderingskriterier:

• Mere end 2 tidligere linier af kemoterapi for metastatisk sygdom før randomisering
• Forventet levetid <3 måneder
• Sygdomsprogression forekommer på et hvilket som helst tidspunkt under kemoterapi og før randomisering eller toksicitet, der førte til afbrydelse af den sidste kemoterapi, før 4 hele cyklusser er blevet leveret
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive MEDI4736
• Toksiciteter af grad ≥2 fra enhver tidligere kræftbehandling
• Ændret hæmatopoietisk eller organfunktion
• Gennemsnitlig hvile-QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 på hinanden følgende EKG'er ved hjælp af Bazett's Correction
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af MEDI4736, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år) er ikke udelukket
• Anamnese med primær immundefekt