SAFIR02_Breast - Efficacia dell'analisi del genoma come strumento decisionale terapeutico per le pazienti con carcinoma mammario metastatico (SAFIR02_Breast)

Fase di selezione:

Criterio di inclusione:

• Donne (o uomini) con carcinoma mammario istologicamente accertato
• Recidiva o progressione metastatica o stadio IV alla diagnosi
• Nessuna iperespressione di Her2
• Pazienti con metastasi che possono essere sottoposte a biopsia, ad eccezione delle metastasi ossee
• Pazienti idonei per una prima o una seconda linea di chemioterapia in ambito metastatico (a discrezione degli investigatori) o che sono attualmente trattati con una prima o una seconda linea di chemioterapia con un massimo di 2 cicli al momento della biopsia. Lo screening dei pazienti attualmente trattati con una chemioterapia di seconda linea dovrebbe avere una malattia stabile
• Per le pazienti con malattia ER+, recidiva o progressione si sono verificate durante la terapia endocrina, qualunque sia la linea, o meno di 12 mesi dopo la fine della terapia endocrina in contesto adiuvante
• Età ≥18 anni
• Stato delle prestazioni dell'OMS 0/1
• Presenza di lesione target misurabile secondo i criteri RECIST v1.1

Criteri di esclusione:

• Compressione del midollo spinale e/o metastasi cerebrali sintomatiche o progressive
• Metastasi ossee quando questo è l'unico sito di malattia biopsiabile
• Pazienti con tutte le lesioni target in una regione precedentemente irradiata, a meno che non sia stata osservata una chiara progressione prima dello studio in almeno una di esse
• Paziente che ha ricevuto più di 2 linee di chemioterapia al momento della biopsia
• Progressione del tumore osservata con l'attuale linea di trattamento sotto la 2a linea
• Pazienti che avevano già un profilo genomico (analisi sia CGH che NGS) in cui non sono state identificate alterazioni mirabili di SAFIR02
• Coagulazione anormale che controindica la biopsia
• Incapacità di deglutire
• Grave problema con l'assorbimento intestinale Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo Qualsiasi fattore che aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o eventi aritmici Esperienza di uno qualsiasi dei seguenti nei 12 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare , infarto del miocardio, angina pectoris non controllata pregressa o in corso, insufficienza cardiaca congestizia di grado NYHA ≥2, torsioni di punta, ipertensione non controllata in corso, cardiomiopatia Anamnesi patologica pregressa di malattia polmonare interstiziale, malattia interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare clinicamente interstiziale Neoplasie maligne pregresse o in corso di altre istologie negli ultimi 5 anni, evidenza di malattia sistemica grave o non controllata (diatesi emorragiche attive o epatite B, C e HIV attive)
• diagnosi di acne rosacea, grave psoriasi e grave eczema atopico
• Esposizione precedente ad antracicline o mitoxantrone con esposizione cumulativa superiore a 360 mg/m² per doxorubicina, 720 mg/m² per epirubicina o 72 mg/m² per mitoxantrone
• Precedente trattamento con lo stesso agente o nella stessa classe di uno di quelli utilizzati nello studio SAFIR02 (i pazienti che hanno ricevuto questo precedente agente target senza il prescreening target sono idonei ma potrebbero non essere idonei per la randomizzazione nel sottostudio 1 se il trattamento assegnato dal MTB è nella stessa classe) Anamnesi di malattia degenerativa retinica, lesione oculare o intervento chirurgico alla cornea nei 3 mesi precedenti, anamnesi pregressa di retinopatia sierosa centrale o occlusione venosa retinica, pressione intraoculare >21 mmHg o glaucoma non controllato.
• Storia di ictus emorragico o trombotico, TIA o altri sanguinamenti del SNC
• Malattia renale inclusa glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi, acidosi tubulare renale
• Pazienti che usano farmaci che sono noti potenti inibitori o potenti induttori o substrati del citocromo P450

Fase randomizzata:

Sottostudio 1:

Criterio di inclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto da 6 a 8 cicli di chemioterapia o che hanno ricevuto almeno 4 cicli di chemioterapia definitivamente interrotti per motivi di tossicità e che presentano SD o PR alla randomizzazione
• presentare almeno un'alterazione genomica dall'elenco predefinito
• Età ≥25 anni per i pazienti pianificati per ricevere AZD4547
• Periodo di wash-out di 28 giorni dalla chemio prima della randomizzazione e tossicità residue di grado ≤1

Criteri di esclusione:

• - Più di 2 precedenti linee di chemioterapia per malattia metastatica prima della randomizzazione
• Aspettativa di vita <3 mesi
• Progressione della malattia che si verifica in qualsiasi momento durante la chemioterapia e prima della randomizzazione o tossicità che ha portato all'interruzione dell'ultima chemioterapia prima che siano stati erogati 4 cicli completi
• Meno di 28 giorni dalla radioterapia, meno di 2 settimane dalle radiazioni palliative
• Pazienti precedentemente trattati con un agente mirato della stessa classe dell'agente da somministrare al paziente nel sottostudio 1
• Tossicità di grado ≥2 da qualsiasi precedente terapia antitumorale
• Funzione emopoietica o d'organo alterata
• Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >480 msec (o QTcF >450 msec) ottenuto da 3 ECG consecutivi
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <55% (scansione MUGA o ecocardiogramma)
• Condizioni oftalmiche alterate confermate da uno specialista in oftalmologia per i pazienti che possono essere trattati con AZD4547 o AZD8931 o Selumetinib
• Pazienti che usano farmaci non sostituibili, noti per prolungare l'intervallo QT o indurre torsioni di punta, quando dovrebbero essere trattati con vandetanib, AZD5363 o AZD8931

Sottostudio 2:

Criterio di inclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto da 6 a 8 cicli di chemioterapia o che hanno ricevuto almeno 4 cicli di chemioterapia definitivamente interrotti per motivi di tossicità e che presentano SD o RP alla randomizzazione
• Pazienti non idonei al sottostudio 1
• periodo di wash-out di almeno 15 giorni per chemioterapie settimanali (ad eccezione degli anticorpi monoclonali) o giornaliere o 28 giorni per altre chemioterapie dall'ultima somministrazione di chemioterapia prima della randomizzazione e tossicità residua di grado ≤1

Criteri di esclusione:

• - Più di 2 precedenti linee di chemioterapia per malattia metastatica prima della randomizzazione
• Aspettativa di vita <3 mesi
• Progressione della malattia che si verifica in qualsiasi momento durante la chemioterapia e prima della randomizzazione o tossicità che ha portato all'interruzione dell'ultima chemioterapia prima che siano stati erogati 4 cicli completi
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso MEDI4736
• Tossicità di grado ≥2 da qualsiasi precedente terapia antitumorale
• Funzione emopoietica o d'organo alterata
• Intervallo QT medio a riposo corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 ECG consecutivi utilizzando la correzione di Bazett
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di MEDI4736, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni NOTA: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi
• Storia di immunodeficienza primaria