SAFIR02_Breast - Skuteczność analizy genomu jako narzędzia podejmowania decyzji terapeutycznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami (SAFIR02_Breast)

Faza przesiewowa:

Kryteria przyjęcia:

• Kobiety (lub mężczyźni) z histologicznie potwierdzonym rakiem piersi
• Nawrót lub progresja przerzutów lub stadium IV w chwili rozpoznania
• Brak nadekspresji Her2
• Pacjenci z przerzutami, które można poddać biopsji, z wyjątkiem przerzutów do kości
• Pacjenci, którzy kwalifikują się do pierwszej lub drugiej linii chemioterapii w przypadku przerzutów (pozostawieni do decyzji badaczy) lub którzy są obecnie leczeni pierwszą lub drugą linią chemioterapii z maksymalnie 2 cyklami w czasie biopsji. Badanie przesiewowe pacjentów obecnie leczonych chemioterapią drugiego rzutu powinno mieć stabilną chorobę
• W przypadku pacjentów z chorobą ER+ nawrót lub progresja wystąpiły podczas terapii hormonalnej, niezależnie od linii, lub mniej niż 12 miesięcy po zakończeniu terapii hormonalnej w kontekście leczenia uzupełniającego
• Wiek ≥18 lat
• Stan wydajności WHO 0/1
• Obecność mierzalnej docelowej zmiany chorobowej zgodnie z kryteriami RECIST v1.1

Kryteria wyłączenia:

• Ucisk rdzenia kręgowego i/lub objawowe lub postępujące przerzuty do mózgu
• Przerzuty do kości, gdy jest to jedyne miejsce choroby, które można poddać biopsji
• Pacjenci ze wszystkimi zmianami docelowymi w obszarze uprzednio napromieniowanym, z wyjątkiem sytuacji, gdy przed badaniem zaobserwowano wyraźną progresję w co najmniej jednym z nich
• Pacjent, który otrzymał więcej niż 2 linie chemioterapii w czasie biopsji
• Progresja nowotworu obserwowana przy obecnej linii leczenia poniżej drugiej linii
• Pacjenci, którzy mieli już profil genomowy (zarówno analiza CGH, jak i NGS), u którego nie zidentyfikowano żadnych zmian SAFIR02, które można ukierunkować
• Nieprawidłowa koagulacja przeciwwskazaniem do biopsji
• Niezdolność do połknięcia
• Poważny problem z wchłanianiem jelitowym Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmii Doświadczenie któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 12 miesięcy: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy zawał mięśnia sercowego, przebyta lub obecnie niekontrolowana dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca stopnia ≥2 według NYHA, torsades de pointes, obecnie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, polekowa choroba śródmiąższowa, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody na klinicznie śródmiąższową chorobę płuc wcześniejsze lub obecne nowotwory o innej histologii w ciągu ostatnich 5 lat, dowody na ciężką lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową (czynne skazy krwotoczne lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, C i HIV)
• diagnostyka trądziku różowatego, ciężkiej łuszczycy i ciężkiego wyprysku atopowego
• Wcześniejsza ekspozycja na antracykliny lub mitoksantron ze skumulowaną ekspozycją przekraczającą 360 mg/m² w przypadku doksorubicyny, 720 mg/m² w przypadku epirubicyny lub 72 mg/m² w przypadku mitoksantronu
• Wcześniejsze leczenie tym samym lekiem lub w tej samej klasie, co jeden z tych zastosowanych w badaniu SAFIR02 (pacjenci, którzy otrzymywali ten poprzedni lek celowany bez docelowego wstępnego badania przesiewowego, kwalifikują się, ale mogą nie kwalifikować się do randomizacji w badaniu podrzędnym 1, jeśli leczenie przydzielone przez MTB jest w tej samej klasie) Choroba zwyrodnieniowa siatkówki w wywiadzie, uraz oka lub operacja rogówki w ciągu ostatnich 3 miesięcy, historia centralnej retinopatii surowiczej lub niedrożności żyły siatkówki w wywiadzie, ciśnienie wewnątrzgałkowe >21 mmHg lub niekontrolowana jaskra.
• Historia udaru krwotocznego lub zakrzepowego, TIA lub innych krwawień do OUN
• Choroby nerek, w tym zapalenie kłębuszków nerkowych, zespół nerczycowy, zespół Fanconiego, kwasica cewkowo-nerkowa
• Pacjenci stosujący leki, które są znanymi silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami lub substratami cytochromu P450

Faza losowa:

Badanie częściowe 1:

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci, którzy otrzymali od 6 do 8 cykli chemioterapii lub otrzymali co najmniej 4 cykle chemioterapii definitywnie przerwali leczenie z powodu toksyczności i którzy prezentują SD lub PR podczas randomizacji
• przedstawiające co najmniej jedną zmianę genomową z wcześniej określonej listy
• Wiek ≥25 lat dla pacjentów planowanych do otrzymania AZD4547
• 28-dniowy okres wypłukiwania z chemioterapii przed randomizacją i resztkowa toksyczność stopnia ≤1

Kryteria wyłączenia:

• Ponad 2 poprzednie linie chemioterapii z powodu choroby przerzutowej przed randomizacją
• Oczekiwana długość życia <3 miesiące
• Progresja choroby występująca w dowolnym momencie podczas chemioterapii i przed randomizacją lub toksycznością, która doprowadziła do przerwania ostatniej chemioterapii przed dostarczeniem 4 pełnych cykli
• Mniej niż 28 dni od radioterapii, mniej niż 2 tygodnie od radioterapii paliatywnej
• Pacjenci wcześniej leczeni środkiem ukierunkowanym z tej samej klasy, co środek, który ma być podany pacjentowi w badaniu podrzędnym 1
• Toksyczność stopnia ≥2 z jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Zmieniona funkcja układu krwiotwórczego lub narządów
• Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >480 ms (lub QTcF >450 ms) uzyskany z 3 kolejnych EKG
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <55% (scyntygrafia MUGA lub echo serca)
• Zmienione stany okulistyczne potwierdzone przez specjalistę okulistę u pacjentów, którzy prawdopodobnie będą leczeni AZD4547 lub AZD8931 lub selumetynibem
• Pacjenci stosujący leki niezastępowalne, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub wywołują Torsades de Pointes, gdy mają być leczeni wandetanibem, AZD5363 lub AZD8931

Badanie częściowe 2:

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci, którzy otrzymali od 6 do 8 cykli chemioterapii lub otrzymali co najmniej 4 cykle chemioterapii definitywnie przerwali leczenie z powodu toksyczności i którzy prezentują SD lub RP podczas randomizacji
• Pacjenci niekwalifikujący się do subbadania 1
• okres wypłukiwania co najmniej 15 dni w przypadku cotygodniowych (z wyjątkiem przeciwciał monoklonalnych) lub codziennych chemioterapii lub 28 dni w przypadku innych chemioterapii od ostatniego podania chemioterapii przed randomizacją i resztkowej toksyczności stopnia ≤1

Kryteria wyłączenia:

• Ponad 2 poprzednie linie chemioterapii z powodu choroby przerzutowej przed randomizacją
• Oczekiwana długość życia <3 miesiące
• Progresja choroby występująca w dowolnym momencie podczas chemioterapii i przed randomizacją lub toksycznością, która doprowadziła do przerwania ostatniej chemioterapii przed dostarczeniem 4 pełnych cykli
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym MEDI4736
• Toksyczność stopnia ≥2 z jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Zmieniona funkcja układu krwiotwórczego lub narządów
• Średni spoczynkowy odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 kolejnych zapisów EKG przy użyciu poprawki Bazetta
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki MEDI4736, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat UWAGA: Osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone
• Historia pierwotnego niedoboru odporności