SAFIR02_Breast – Wirksamkeit der Genomanalyse als therapeutisches Entscheidungsinstrument für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs (SAFIR02_Breast)

Screening-Phase:

Einschlusskriterien:

• Frauen (oder Männer) mit histologisch nachgewiesenem Brustkrebs
• Rezidiv oder Progression von Metastasen oder Stadium IV zum Zeitpunkt der Diagnose
• Keine Her2-Überexpression
• Patienten mit biopsierbaren Metastasen, außer Knochenmetastasen
• Patienten, die für eine Erst- oder Zweitlinien-Chemotherapie im metastasierten Setting in Frage kommen (nach Ermessen der Prüfärzte) oder die derzeit mit einer Erst- oder Zweitlinien-Chemotherapie mit maximal 2 Zyklen zum Zeitpunkt der Biopsie behandelt werden. Das Screening von Patienten, die derzeit mit einer Zweitlinien-Chemotherapie behandelt werden, sollte eine stabile Krankheit haben
• Bei Patientinnen mit ER+-Erkrankung trat ein Rückfall oder eine Progression während der endokrinen Therapie auf, unabhängig von der Linie, oder weniger als 12 Monate nach dem Ende der endokrinen Therapie im adjuvanten Kontext
• Alter ≥18 Jahre
• WHO-Leistungsstatus 0/1
• Vorhandensein einer messbaren Zielläsion gemäß den RECIST-Kriterien v1.1

Ausschlusskriterien:

• Kompression des Rückenmarks und/oder symptomatische oder fortschreitende Hirnmetastasen
• Knochenmetastasen, wenn dies der einzige Ort einer biopsierbaren Erkrankung ist
• Patienten mit allen Zielläsionen in einer zuvor bestrahlten Region, es sei denn, bei mindestens einer von ihnen wurde vor der Studie eine deutliche Progression beobachtet
• Patient, der zum Zeitpunkt der Biopsie mehr als 2 Chemotherapielinien erhalten hat
• Tumorprogression, die mit der aktuellen Behandlungslinie unter der 2. Linie beobachtet wurde
• Patienten, die bereits ein genomisches Profil hatten (sowohl CGH- als auch NGS-Analyse), bei dem keine auf SAFIR02 zielgerichteten Veränderungen identifiziert wurden
• Anormale Gerinnung, die eine Biopsie kontraindiziert
• Unfähigkeit zu schlucken
• Gravierendes Problem mit der intestinalen Resorption Alle klinisch bedeutsamen Anomalien im Rhythmus, der Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen Erfahrung mit einem der folgenden Fälle in den vorangegangenen 12 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent , Myokardinfarkt, frühere oder aktuelle unkontrollierte Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA Grad ≥2, Torsades de Pointes, aktuelle unkontrollierte Hypertonie, Kardiomyopathie Interstitielle Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, arzneimittelinduzierte interstitielle Erkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert, oder andere Hinweise auf eine klinisch interstitielle Lungenerkrankung Frühere oder aktuelle Malignome anderer Histologien innerhalb der letzten 5 Jahre, Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung (aktive Blutungsdiathesen oder aktive Hepatitis B, C und HIV)
• Diagnose von Acne Rosacea, schwerer Psoriasis und schwerem atopischem Ekzem
• Vorherige Exposition gegenüber Anthrazyklinen oder Mitoxantron mit einer kumulativen Exposition von mehr als 360 mg/m² für Doxorubicin, 720 mg/m² für Epirubicin oder 72 mg/m² für Mitoxantron
• Frühere Behandlung mit dem gleichen Wirkstoff oder in der gleichen Klasse wie einer der in der SAFIR02-Studie verwendeten (Patienten, die diesen früheren zielgerichteten Wirkstoff ohne das Target-Vorscreening erhalten haben, sind berechtigt, aber möglicherweise nicht für eine Randomisierung in Teilstudie 1 geeignet, wenn die Behandlung von der MTB ist in der gleichen Klasse) Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung, Augenverletzung oder Hornhautoperation in den letzten 3 Monaten, Vorgeschichte einer zentralen serösen Retinopathie oder eines retinalen Venenverschlusses, Augeninnendruck > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom.
• Vorgeschichte von hämorrhagischem oder thrombotischem Schlaganfall, TIA oder anderen ZNS-Blutungen
• Nierenerkrankung einschließlich Glomerulonephritis, nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom, renale tubuläre Azidose
• Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen starke Inhibitoren oder starke Induktoren oder Substrate von Cytochrom P450 sind

Randomisierte Phase:

Teilstudie 1:

Einschlusskriterien:

• Patienten, die 6 bis 8 Zyklen Chemotherapie erhalten haben oder mindestens 4 Zyklen Chemotherapie erhalten haben, die aus Toxizitätsgründen endgültig abgebrochen wurden, und die bei der Randomisierung eine SD oder PR aufweisen
• mindestens eine genomische Veränderung aus der vordefinierten Liste aufweisen
• Alter ≥25 Jahre für Patienten, die AZD4547 erhalten sollen
• 28-tägige Wash-out-Periode von der Chemotherapie vor der Randomisierung und Resttoxizitäten von Grad ≤1

Ausschlusskriterien:

• Mehr als 2 vorherige Chemotherapielinien für metastasierende Erkrankungen vor der Randomisierung
• Lebenserwartung <3 Monate
• Krankheitsprogression, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Chemotherapie und vor der Randomisierung auftritt, oder Toxizität, die zum Abbruch der letzten Chemotherapie geführt hat, bevor 4 vollständige Zyklen abgegeben wurden
• Weniger als 28 Tage nach Strahlentherapie, weniger als 2 Wochen nach palliativer Bestrahlung
• Patienten, die zuvor mit einem zielgerichteten Wirkstoff derselben Klasse behandelt wurden wie der Wirkstoff, der dem Patienten in Teilstudie 1 verabreicht werden soll
• Toxizitäten Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie
• Veränderte hämatopoetische oder Organfunktion
• Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 480 ms (oder QTcF > 450 ms), erhalten aus 3 aufeinanderfolgenden EKGs
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <55 % (MUGA-Scan oder Echokardiogramm)
• Veränderte ophthalmologische Zustände, bestätigt durch einen Augenarzt bei Patienten, die wahrscheinlich mit AZD4547 oder AZD8931 oder Selumetinib behandelt werden
• Patienten, die nicht substituierbare Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder Torsade de Pointes induzieren, wenn sie mit Vandetanib, AZD5363 oder AZD8931 behandelt werden sollen

Teilstudie 2:

Einschlusskriterien:

• Patienten, die 6 bis 8 Zyklen Chemotherapie erhalten haben oder mindestens 4 Zyklen Chemotherapie erhalten haben, die aus Toxizitätsgründen endgültig abgebrochen wurden, und die bei der Randomisierung eine SD oder eine RP aufweisen
• Patienten, die für Teilstudie 1 nicht geeignet sind
• Auswaschphase von mindestens 15 Tagen für wöchentliche (außer monoklonale Antikörper) oder tägliche Chemotherapien oder 28 Tage für andere Chemotherapien ab der letzten Chemotherapie-Verabreichung vor der Randomisierung und Grad ≤1 Resttoxizität

Ausschlusskriterien:

• Mehr als 2 vorherige Chemotherapielinien für metastasierende Erkrankungen vor der Randomisierung
• Lebenserwartung <3 Monate
• Krankheitsprogression, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Chemotherapie und vor der Randomisierung auftritt, oder Toxizität, die zum Abbruch der letzten Chemotherapie geführt hat, bevor 4 vollständige Zyklen abgegeben wurden
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich MEDI4736
• Toxizitäten Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie
• Veränderte hämatopoetische oder Organfunktion
• Mittleres Ruhe-QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 aufeinanderfolgenden EKGs unter Verwendung der Bazett-Korrektur
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von MEDI4736, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder einem äquivalenten Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre HINWEIS: Personen mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen
• Geschichte der primären Immunschwäche