SAFIR02_Breast – Účinnost analýzy genomu jako terapeutického rozhodovacího nástroje pro pacientky s metastatickým karcinomem prsu (SAFIR02_Breast)

Fáze screeningu:

Kritéria pro zařazení:

• Ženy (nebo muži) s histologicky prokázanou rakovinou prsu
• Metastatický relaps nebo progrese nebo stadium IV při diagnóze
• Žádná nadměrná exprese Her2
• Pacienti s metastázami, které lze odebrat biopsií, s výjimkou kostních metastáz
• Pacienti, kteří jsou způsobilí pro první nebo druhou linii chemoterapie v metastatickém onemocnění (ponecháno na uvážení zkoušejících), nebo kteří jsou v současné době léčeni první nebo druhou linií chemoterapie s maximálně 2 cykly v době biopsie. Screening pacientů aktuálně léčených chemoterapií druhé linie by měl mít stabilní onemocnění
• U pacientů s onemocněním ER+ došlo k relapsu nebo progresi během endokrinní terapie bez ohledu na linii nebo méně než 12 měsíců po ukončení endokrinní terapie v adjuvantním kontextu
• Věk ≥18 let
• Stav výkonnosti WHO 0/1
• Přítomnost měřitelné cílové léze podle kritérií RECIST v1.1

Kritéria vyloučení:

• Komprese míchy a/nebo symptomatické nebo progresivní mozkové metastázy
• Kostní metastázy, pokud je to jediné místo biopsie
• Pacienti se všemi cílovými lézemi v dříve ozářené oblasti, kromě případů, kdy byla před studií pozorována jasná progrese alespoň u jedné z nich
• Pacient, který v době biopsie podstoupil více než 2 řady chemoterapie
• Progrese nádoru pozorovaná při současné linii léčby pod 2. linií
• Pacienti, kteří již měli genomický profil (analýza CGH i NGS), u kterých nebyly identifikovány žádné cílené změny SAFIR02
• Abnormální koagulace kontraindikující biopsii
• Neschopnost polykat
• Velký problém se střevní absorpcí Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG Jakékoli faktory zvyšující riziko prodloužení QTc nebo arytmických příhod Zkušenosti s kterýmkoli z následujících v předchozích 12 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, cévní stent , infarkt myokardu, minulá nebo současná nekontrolovaná angina pectoris, městnavé srdeční selhání NYHA stupeň ≥2, torsades de pointes, současná nekontrolovaná hypertenze, kardiomyopatie Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžaduje léčbu steroidy nebo jiné důkaz klinicky intersticiálního plicního onemocnění předchozí nebo současné malignity jiných histologických onemocnění během posledních 5 let, důkazy o závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění (aktivní krvácivá diatéza nebo aktivní hepatitida B, C a HIV)
• diagnostika acne rosacea, těžké psoriázy a těžkého atopického ekzému
• Předchozí expozice antracyklinům nebo mitoxantronu s kumulativní expozicí přesahující 360 mg/m² pro doxorubicin, 720 mg/m² pro epirubicin nebo 72 mg/m² pro mitoxantron
• Předchozí léčba stejným činidlem nebo ve stejné třídě jako jedním z těch, které byly použity ve studii SAFIR02 (pacienti, kteří dostávali toto předchozí cílené činidlo bez předběžného testování cíle, jsou způsobilí, ale nemusí být způsobilí pro randomizaci v podstudii 1, pokud jim byla léčba přidělena MTB je ve stejné třídě) Anamnéza degenerativního onemocnění sítnice, poranění oka nebo operace rohovky v předchozích 3 měsících, anamnéza centrální serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly, nitrooční tlak >21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom.
• Anamnéza hemoragické nebo trombotické mrtvice, TIA nebo jiného krvácení do CNS
• Onemocnění ledvin včetně glomerulonefritidy, nefritického syndromu, Fanconiho syndromu, renální tubulární acidózy
• Pacienti užívající léky, které jsou známými silnými inhibitory nebo silnými induktory nebo substráty cytochromu P450

Randomizovaná fáze:

Podstudie 1:

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti, kteří podstoupili 6 až 8 cyklů chemoterapie nebo kteří podstoupili alespoň 4 cykly chemoterapie, byli definitivně zastaveni z důvodů toxicity a kteří při randomizaci vykazují SD nebo PR
• představující alespoň jednu genomovou změnu z předem definovaného seznamu
• Věk ≥25 let u pacientů, kteří plánují dostávat AZD4547
• 28denní vymývací období z chemoterapie před randomizací a reziduální toxicita stupně ≤1

Kritéria vyloučení:

• Více než 2 předchozí linie chemoterapie pro metastatické onemocnění před randomizací
• Předpokládaná délka života <3 měsíce
• Progrese onemocnění vyskytující se kdykoli během chemoterapie a před randomizací nebo toxicitou, která vedla k přerušení poslední chemoterapie před podáním 4 úplných cyklů
• Méně než 28 dní od radioterapie, méně než 2 týdny od paliativního záření
• Pacienti dříve léčení cílenou látkou ze stejné třídy jako látka, která má být podána pacientovi v podstudii 1
• Toxicita stupně ≥2 z jakékoli předchozí protinádorové léčby
• Změněná funkce krvetvorby nebo orgánů
• Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) >480 ms (nebo QTcF >450 ms) získaný ze 3 po sobě jdoucích EKG
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) <55 % (MUGA sken nebo echokardiogram)
• Změněné oční stavy potvrzené oftalmologickým specialistou u pacientů, kteří budou pravděpodobně léčeni AZD4547 nebo AZD8931 nebo selumetinibem
• Pacienti užívající nenahraditelné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval nebo indukují Torsades de Pointes, když mají být léčeni vandetanibem, AZD5363 nebo AZD8931

Podstudie 2:

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti, kteří podstoupili 6 až 8 cyklů chemoterapie nebo kteří podstoupili alespoň 4 cykly chemoterapie, byli definitivně zastaveni z důvodů toxicity a kteří při randomizaci vykazují SD nebo RP
• Pacienti, kteří nejsou způsobilí pro podstudii 1
• vymývací období v délce alespoň 15 dnů u týdenních (kromě monoklonálních protilátek) nebo denních chemoterapií nebo 28 dnů u jiných chemoterapií od posledního podání chemoterapie před randomizací a reziduální toxicity stupně ≤1

Kritéria vyloučení:

• Více než 2 předchozí linie chemoterapie pro metastatické onemocnění před randomizací
• Předpokládaná délka života <3 měsíce
• Progrese onemocnění vyskytující se kdykoli během chemoterapie a před randomizací nebo toxicitou, která vedla k přerušení poslední chemoterapie před podáním 4 úplných cyklů
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně MEDI4736
• Toxicita stupně ≥2 z jakékoli předchozí protinádorové léčby
• Změněná funkce krvetvorby nebo orgánů
• Průměrný klidový QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 po sobě jdoucích EKG pomocí Bazettovy korekce
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou MEDI4736, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
• Primární imunodeficience v anamnéze