Undersøgelse af mutations-målrettet terapi med Sunitinib eller Everolimus hos mennesker med avancerede lav- eller mellemgradige neuroendokrine tumorer i mave-tarmkanalen og bugspytkirtlen med eller uden cytoreduktiv kirurgi

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Progressive, histologisk eller cytologisk diagnosticerede neuroendokrine tumorer af lav eller mellemgrad, bekræftet af Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI). Sygdomsprogression er defineret i henhold til kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) for progression af sygdom eller eventuelle nye læsioner set på 68-Gallium DOTATATE inden for de 18 måneder før tilmelding.
2. Alder større end eller lig med 18 år, fordi forekomsten og prævalensen af ​​metastatiske pancreas- og gastrointestinale neuroendokrine tumorer i den pædiatriske patientpopulation er yderst sjælden (børn er udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg).
3. Patienter skal have målbar sygdom i henhold til RECIST-kriterier på anatomiske billeddannelsesundersøgelser (computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)).
4. Vilje til at gennemgå tumorbiopsi, hvis patienten ikke har et kendt familiært cancersyndrom (multipel endokrin neoplasi type 1 (MEN1), Von Hippel-Lindau (VHL) og neurofibromatose type 1 (NF1)). Arkivvæv tilgængeligt.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus <2.

6. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

   • hæmoglobin større end eller lig med 9 g/dL *
   • leukocytter større end eller lig med 3.000/mcL *
   • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL *
   • blodplader større end eller lig med institutionel nedre normalgrænse
   • total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
   • Aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)/alanin aminotransferase (ALT) serum glutamin-pyrodruesyre transaminase (SGPT) mindre end eller lig med 2,5 gange institutionel øvre normalgrænse

   (mindre end eller lig med 5 gange øvre normalgrænse (ULN) hos patienter med levermetastaser)

   - kreatinin inden for normale institutionelle grænser

   ELLER

   • kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m(2) for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.

   • International Normalized Ratio (INR) mindre end eller lig med 2;

     • Hvis en patients knoglemarvsfunktion falder under de angivne værdier, og det ikke menes at være relateret til tidligere behandlinger, vil der blive bestilt en hæmatologisk konsultation. Hvis hæmatologi vurderer, at patienterne er sikre til at fortsætte med behandlingen, vil de få lov til at tilmelde sig undersøgelsen. I sådanne tilfælde skal patientens absolutte neutrofiltal være større end 1.000/mcl, hæmoglobin skal være større end 7,5 g/dL, og blodpladetallet skal være > 75.000 mcL. Hver patient vil også blive tilset af en medicinsk onkolog ved opfølgningsbesøg, hvis det er muligt.
7. Fastende serumkolesterol er mindre end eller lig med 300 mg/dL ELLER mindre end eller lig med 7,75 mmol/L OG fastende triglycerider mindre end eller lig med 2,5x ULN. BEMÆRK: I tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin;

8. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) eller partnere til WOCBP, der deltager i denne undersøgelse, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention, mens de er i behandling og i mindst 8 uger efter endt behandling, fordi virkningerne af Sunitinib og Everolimus på det udviklende menneskelige foster er ukendte . Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

   Meget effektive præventionsmetoder omfatter en kombination af:

   1. Enhver to af følgende:

      • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller;
      • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS);
      • Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille;
   2. Total afholdenhed eller;
   3. Sterilisering af mand/kvinde.

   Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før indskrivning. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

9. Skal være fuldstændig restitueret efter toksicitet fra enhver tidligere behandling med cytotoksiske lægemidler, strålebehandling, kirurgi eller andre anti-cancer-modaliteter (vendt tilbage til baseline-status som bemærket før seneste behandling eller mindre end eller lig med grad 1).
10. Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Ukontrolleret hypertension (>150/100 mmHg).
• Forudgående ekstern strålebehandling til mållæsionen(-erne) inden for 1 måned før tilmelding
• Forudgående systemisk kemoterapi eller terapi med et af forsøgsmidlerne inden for 1 måned før optagelse.
• Patienter, som havde behandling med et af forsøgsmidlerne mere end 1 måned før indskrivning, hos hvem tumorgenotypebestemmelse viser tildeling til det samme forsøgsmiddel.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med kendte hjernemetastaser vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Sunitinib eller Everolimus.

• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom:

  1. ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt mindre end eller lig 6 måneder før start af Everolimus, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
  2. symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York heart Association klasse III eller IV
  3. aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret alvorlig infektion, leversygdom såsom skrumpelever, dekompenseret leversygdom
  4. kendt alvorligt nedsat lungefunktion
  5. Korrigeret QT-interval (QTc)-interval > 450 msek for mænd eller > 470 msek for kvinder
  6. aktiv, blødende diatese;
  7. psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville udelukke informeret samtykke, begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide eller ammende patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, fordi virkningen af ​​Sunitinib og Everolimus på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med Sunitinib eller Everolimus, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med Sunitinib eller Everolimus.
• Nuværende behandling med terapeutiske doser af Coumadin-derivative antikoagulantia (lav dosis Coumadin op til 2 mg gennem munden (PO) dagligt til dyb venetromboseprofylakse er tilladt).
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med undersøgelsesmidler.
• Mangel på fysisk integritet af den øvre mave-tarmkanal eller malabsorptionssyndrom eller manglende evne til at tage oral medicin
• Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved hæmoglobin A1C (HbA1c) >8 % trods tilstrækkelig behandling. Patienter med en kendt historie eller diagnose af diabetes mellitus, som er i behandling og har haft god blodsukkerkontrol, kan inkluderes, selvom HbA1c er > 8 %, fordi denne værdi kan tage op til 3-4 måneder at normalisere
• Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter start af Everolimus og under undersøgelsen. Patienten bør også undgå tæt kontakt med andre, der har modtaget levende svækkede vacciner. Eksempler på levende svækkede vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, Bacille Calmette-Guerin (BCG), gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner
• Patienter, der er i kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler (topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt)
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller som anses for potentielt upålidelige eller ikke vil være i stand til at fuldføre hele undersøgelsen
• Patienter, der tager medicin, der er stærke hæmmere af cytochrom P450 AA4 (CYP3A4) eller PgP og skal forblive på disse lægemidler. For en aktuel tabel over substrater, inhibitorer og inducere skal du besøge følgende websted: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResourc es/Drug InteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Patienter, som har en anamnese med en anden primær malignitet, hvorfra patienten har været sygdomsfri i < 3 år på indskrivningstidspunktet, med undtagelse af: en patient med et familiært cancersyndrom-associeret NET, inklusive MEN1, VHL, NF-1 og tuberøs sklerose (TS);