Studie na mutaci cílené terapie sunitinibem nebo everolimem u lidí s pokročilými neuroendokrinními nádory nízkého nebo středního stupně malignity gastrointestinálního traktu a slinivky břišní s nebo bez cytoreduktivní chirurgie

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Progresivní, histologicky nebo cytologicky diagnostikované neuroendokrinní nádory nízkého nebo středního stupně, potvrzené Laboratoří patologie, National Cancer Institute (NCI). Progrese onemocnění je definována podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) pro progresi onemocnění nebo jakýchkoli nových lézí pozorovaných na 68-Gallium DOTATATE během 18 měsíců před zařazením.
2. Věk větší nebo roven 18 letům, protože incidence a prevalence metastatických pankreatických a gastrointestinálních neuroendokrinních nádorů v populaci pediatrických pacientů je mimořádně vzácná (děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie).
3. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST na anatomických zobrazovacích studiích (skenování pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI)).
4. Ochota podstoupit biopsii nádoru, pokud pacient nemá známý familiární rakovinový syndrom (mnohočetná endokrinní neoplazie typu 1 (MEN1), Von Hippel-Lindau (VHL) a neurofibromatóza typu 1 (NF1)). K dispozici archivní tkáň.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.

6. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • hemoglobin vyšší nebo roven 9 g/dl *
   • leukocyty vyšší nebo rovné 3 000/mcL *
   • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo roven 1 500/mcL *
   • krevní destičky větší nebo rovné ústavní spodní hranici normálu
   • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
   • Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruvová transamináza (SGPT) menší nebo roven 2,5násobku ústavní horní hranice normálu

   (menší nebo rovno 5násobku horní hranice normálu (ULN) u pacientů s jaterními metastázami)

   - kreatinin v rámci normálních ústavních limitů

   NEBO

   • clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m(2) pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.

   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) menší nebo roven 2;

     • Pokud funkce kostní dřeně pacienta klesne pod uvedené hodnoty a nepředpokládá se, že by to souviset s předchozí léčbou, bude objednána hematologická konzultace. Pokud hematologie usoudí, že pacienti mohou pokračovat v léčbě, bude jim umožněno zapsat se do studie. V takových případech musí být absolutní počet neutrofilů u pacienta vyšší než 1 000/mcl, hemoglobin musí být vyšší než 7,5 g/dl a počet krevních destiček musí být > 75 000 mcl. Každého pacienta bude pokud možno sledovat také lékařský onkolog při kontrolách.
7. Sérový cholesterol nalačno nižší nebo rovný 300 mg/dl NEBO nižší nebo rovný 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno nižší nebo rovné 2,5x ULN. POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů;

8. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nebo partneři WOCBP účastnící se této studie musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během léčby a po dobu nejméně 8 týdnů po ukončení léčby, protože účinky sunitinibu a everolimu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. . Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

   Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří kombinace:

   1. Jakékoli dva z následujících:

      • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo;
      • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS);
      • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem;
   2. Úplná abstinence nebo;
   3. Mužská/ženská sterilizace.

   Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zařazením. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

9. Musí se plně zotavit z toxicity jakékoli předchozí léčby cytotoxickými léky, radioterapií, chirurgickým zákrokem nebo jinými protirakovinnými modalitami (vrácení do výchozího stavu, jak bylo zaznamenáno před poslední léčbou nebo nižší nebo rovný 1. stupni).
10. Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Nekontrolovaná hypertenze (>150/100 mmHg).
• Před terapií zevním paprskem do cílové léze (lézí) během 1 měsíce před zařazením
• Předchozí systémová chemoterapie nebo terapie jedním ze zkoumaných činidel během 1 měsíce před zařazením do studie.
• Pacienti, kteří byli léčeni jedním ze zkoumaných činidel více než 1 měsíc před zařazením, u nichž genotypizace nádoru prokázala přiřazení ke stejnému zkoumanému činidlu.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti se známými mozkovými metastázami budou z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako sunitinib nebo everolimus.

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou:

  1. nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu méně než nebo rovný 6 měsícům před zahájením léčby Everolimusem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
  2. symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV
  3. aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná závažná infekce, onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater
  4. známá těžce narušená funkce plic
  5. Opravený interval QT (QTc) > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy
  6. aktivní, krvácející diatéza;
  7. psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by vylučovaly informovaný souhlas, omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné nebo kojící pacientky budou ze studie vyloučeny, protože účinky sunitinibu a everolimu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky sunitinibem nebo everolimem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena sunitinibem nebo everolimem.
• Současná léčba terapeutickými dávkami antikoagulancií odvozených od Coumadinu (nízká dávka Coumadinu až 2 mg perorálně (PO) denně pro profylaxi hluboké žilní trombózy je povolena).
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí se studovanými látkami.
• Nedostatek fyzické integrity horního gastrointestinálního traktu nebo malabsorpční syndrom nebo neschopnost užívat perorální léky
• Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný hemoglobinem A1C (HbA1c) > 8 % navzdory adekvátní léčbě. Pacienti se známou anamnézou nebo diagnózou diabetes mellitus, kteří jsou léčeni a měli dobrou kontrolu krevního cukru, mohou být zařazeni, i když je HbA1c > 8 %, protože normalizace této hodnoty může trvat až 3–4 měsíce.
• Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny do 1 týdne od zahájení podávání Everolimu a během studie. Pacient by se měl také vyhýbat úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny. Příklady živých atenuovaných vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, Bacille Calmette-Guerin (BCG), žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a
• Pacienti, kteří jsou chronicky léčeni kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními látkami (lokální nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny)
• Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii
• Pacienti, kteří užívají léky, které jsou silnými inhibitory cytochromu P450 AA4 (CYP3A4) nebo PgP a potřebují tyto léky nadále užívat. Aktuální tabulku substrátů, inhibitorů a induktorů naleznete na následující webové stránce: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResourc es/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Pacienti, kteří mají v anamnéze jinou primární malignitu, od níž byl pacient v době zařazení do studie bez onemocnění po dobu < 3 let, s výjimkou: pacienta s NET spojenými s familiárním rakovinovým syndromem včetně MEN1, VHL, NF-1 a tuberózní skleróza (TS);