Estudio de terapia dirigida a mutaciones con sunitinib o everolimus en personas con tumores neuroendocrinos avanzados de grado bajo o intermedio del tracto gastrointestinal y páncreas con o sin cirugía citorreductora

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Tumores neuroendocrinos progresivos, diagnosticados histológica o citológicamente de grado bajo o intermedio, confirmados por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). La progresión de la enfermedad se define de acuerdo con los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) para la progresión de la enfermedad o cualquier lesión nueva observada en DOTATATE con 68-galio en los 18 meses anteriores a la inscripción.
2. Edad mayor o igual a 18 años, debido a que la incidencia y prevalencia de tumores neuroendocrinos gastrointestinales y pancreáticos metastásicos en la población de pacientes pediátricos es extremadamente rara (los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos).
3. Los pacientes deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios RECIST en estudios de imágenes anatómicas (tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN)).
4. Disposición a someterse a una biopsia tumoral si el paciente no tiene un síndrome de cáncer familiar conocido (neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), Von Hippel-Lindau (VHL) y neurofibromatosis tipo 1 (NF1)). Tejido de archivo disponible.
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) <2.

6. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea, como se define a continuación:

   • hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL*
   • leucocitos mayor o igual a 3,000/mcL *
   • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL *
   • plaquetas mayores o iguales al límite inferior institucional de la normalidad
   • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
   • Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad

   (menor o igual a 5 veces el límite superior de lo normal (LSN) en pacientes con metástasis hepáticas)

   - creatinina dentro de los límites institucionales normales

   O

   • aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m(2) para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

   • Razón Internacional Normalizada (INR) menor o igual a 2;

     • Si la función de la médula ósea de un paciente cae por debajo de los valores indicados y no se cree que esté relacionado con tratamientos anteriores, se ordenará una consulta de hematología. Si Hematología considera que los pacientes son seguros para continuar con el tratamiento, se les permitirá inscribirse en el estudio. En tales casos, el recuento absoluto de neutrófilos del paciente debe ser superior a 1.000/mcl, la hemoglobina debe ser superior a 7,5 g/dL y el recuento de plaquetas debe ser > 75.000 mcL. Cada paciente también será visto por un oncólogo médico en las visitas de seguimiento si es posible.
7. Colesterol sérico en ayunas inferior o igual a 300 mg/dL O inferior o igual a 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas inferior o igual a 2,5x LSN. NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos;

8. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) o las parejas de WOCBP que participen en este estudio deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante al menos 8 semanas después de finalizar el tratamiento, ya que se desconocen los efectos de sunitinib y everolimus en el feto humano en desarrollo. . Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

   Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen una combinación de:

   1. Cualquiera de los dos siguientes:

      • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o;
      • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS);
      • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida;
   2. Abstinencia total o;
   3. Esterilización masculina/femenina.

   Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la inscripción. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

9. Debe haberse recuperado por completo de las toxicidades de cualquier tratamiento anterior con medicamentos citotóxicos, radioterapia, cirugía u otras modalidades contra el cáncer (regresado al estado inicial como se indicó antes del tratamiento más reciente o grado 1 o inferior).
10. Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Hipertensión no controlada (>150/100 mmHg).
• Radioterapia de haz externo anterior a la(s) lesión(es) objetivo dentro de 1 mes antes de la inscripción
• Quimioterapia o terapia sistémica previa con uno de los agentes en investigación dentro de 1 mes antes de la inscripción.
• Pacientes que recibieron terapia con uno de los agentes en investigación más de 1 mes antes de la inscripción en los que el genotipado del tumor muestra asignación al mismo agente en investigación.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Sunitinib o Everolimus.

• Pacientes que tienen alguna condición médica severa y/o no controlada como:

  1. angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio menor o igual a 6 meses antes del inicio de everolimus, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
  2. insuficiencia cardiaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
  3. infección activa (aguda o crónica) o grave no controlada, enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada
  4. función pulmonar severamente deteriorada conocida
  5. Intervalo QT corregido (QTc) intervalo > 450 ms para hombres o > 470 ms para mujeres
  6. diátesis hemorrágica activa;
  7. enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que impedirían el consentimiento informado, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las pacientes embarazadas o lactantes serán excluidas del estudio porque se desconocen los efectos de sunitinib y everolimus en el feto humano en desarrollo. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con sunitinib o everolimus, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con sunitinib o everolimus.
• El tratamiento actual con dosis terapéuticas de anticoagulantes derivados de Coumadin (se permite dosis bajas de Coumadin de hasta 2 mg por vía oral (PO) al día para la profilaxis de la trombosis venosa profunda).
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los agentes del estudio.
• Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior o síndrome de malabsorción, o incapacidad para tomar medicamentos orales
• Diabetes mellitus no controlada definida por hemoglobina A1C (HbA1c) >8% a pesar de una terapia adecuada. Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos o diagnóstico de diabetes mellitus que estén en tratamiento y hayan tenido un buen control de azúcar en sangre, incluso si la HbA1c es > 8 % porque este valor puede tardar hasta 3-4 meses en normalizarse.
• Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del inicio de everolimus y durante el estudio. El paciente también debe evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas. Ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, Bacille Calmette-Guerin (BCG), fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a
• Pacientes que están en tratamiento crónico con corticoides u otros agentes inmunosupresores (se permiten corticoides tópicos o inhalados)
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideran potencialmente poco fiables o que no podrán completar todo el estudio
• Pacientes que toman medicamentos que son inhibidores fuertes del citocromo P450 AA4 (CYP3A4) o PgP y necesitan continuar con estos medicamentos. Para obtener una tabla actualizada de sustratos, inhibidores e inductores, acceda al siguiente sitio web: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResourc es/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria de la que el paciente ha estado libre de enfermedad durante < 3 años en el momento de la inscripción, con la excepción de: un paciente con TNE asociados al síndrome de cáncer familiar, incluidos MEN1, VHL, NF-1 , y esclerosis tuberosa (TS);