Badanie terapii ukierunkowanej na mutacje z użyciem sunitynibu lub ewerolimusu u osób z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi przewodu pokarmowego i trzustki o niskim lub średnim stopniu złośliwości z lub bez operacji cytoredukcyjnej

-KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Postępujące, histologicznie lub cytologicznie zdiagnozowane guzy neuroendokrynne niskiego lub pośredniego stopnia, potwierdzone przez Laboratorium Patologii Narodowego Instytutu Raka (NCI). Progresję choroby definiuje się zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) dotyczącymi progresji choroby lub wszelkich nowych zmian chorobowych obserwowanych na 68-Gallium DOTATATE w ciągu 18 miesięcy przed włączeniem.
2. Wiek co najmniej 18 lat, ponieważ częstość występowania przerzutowych guzów neuroendokrynnych trzustki i przewodu pokarmowego w populacji pacjentów pediatrycznych jest niezwykle rzadka (dzieci są wykluczone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych).
3. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST dotyczącymi anatomicznych badań obrazowych (tomografia komputerowa (CT) lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI)).
4. Gotowość do poddania się biopsji guza, jeśli pacjent nie ma znanego rodzinnego zespołu nowotworowego (mnoga neoplazja endokrynna typu 1 (MEN1), von Hippel-Lindau (VHL) i nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1)). Dostępna tkanka archiwalna.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.

6. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego, jak określono poniżej:

   • hemoglobina większa lub równa 9 g/dl *
   • leukocyty większe lub równe 3000/mcL *
   • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/ml *
   • płytki krwi większe lub równe instytucjonalnej dolnej granicy normy
   • bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) Stężenie aminotransferazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT)/aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy (SGPT) w surowicy mniejsze lub równe 2,5-krotnej górnej granicy normy

   (mniejsze lub równe 5-krotności górnej granicy normy (GGN) u pacjentów z przerzutami do wątroby)

   - kreatynina w granicach normy instytucjonalnej

   LUB

   • klirens kreatyniny większy lub równy 60 ml/min/1,73 m(2) dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.

   • międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) mniejszy lub równy 2;

     • Jeśli czynność szpiku kostnego pacjenta spadnie poniżej wskazanych wartości i nie uważa się, że ma to związek z wcześniejszymi zabiegami, zlecona zostanie konsultacja hematologiczna. Jeśli Hematologia uzna, że ​​pacjenci mogą bezpiecznie kontynuować leczenie, zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu. W takich przypadkach bezwzględna liczba neutrofilów u pacjenta musi być większa niż 1000/ml, stężenie hemoglobiny musi być większe niż 7,5 g/dl, a liczba płytek krwi > 75 000 mcl. Każdy pacjent będzie również w miarę możliwości obserwowany przez lekarza onkologa na wizytach kontrolnych.
7. Cholesterol w surowicy na czczo mniejszy lub równy 300 mg/dl LUB mniejszy lub równy 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo mniejszy lub równy 2,5x GGN. UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego;

8. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) lub partnerki WOCBP uczestniczące w tym badaniu muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 8 tygodni po zakończeniu leczenia, ponieważ wpływ sunitynibu i ewerolimusu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany . Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

   Wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują połączenie:

   1. Dowolne dwa z następujących:

      • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub;
      • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS);
      • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym;
   2. Całkowita abstynencja lub;
   3. Sterylizacja samców/kobiet.

   Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed włączeniem do badania. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę.

9. Musi w pełni wyleczyć się z toksyczności jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia lekami cytotoksycznymi, radioterapią, chirurgią lub innymi metodami przeciwnowotworowymi (powrót do stanu wyjściowego, jak odnotowano przed ostatnim leczeniem lub stopień niższy lub równy 1).
10. Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (>150/100 mmHg).
• Wcześniejsza radioterapia wiązkami zewnętrznymi do docelowych zmian chorobowych w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia lub terapia jednym z badanych leków w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem.
• Pacjenci, którzy byli leczeni jednym z badanych leków ponad 1 miesiąc przed włączeniem, u których genotypowanie guza wykazało przypisanie do tego samego badanego czynnika.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego z powodu złego rokowania i często rozwijających się u nich postępujących dysfunkcji neurologicznych, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do sunitynibu lub ewerolimusu.

• Pacjenci z ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, takimi jak:

  1. niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego mniejszy lub równy 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
  2. objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  3. czynna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana ciężka infekcja, choroba wątroby, taka jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby
  4. znane ciężkie zaburzenia czynności płuc
  5. Skorygowany odstęp QT (QTc) > 450 ms u mężczyzn lub > 470 ms u kobiet
  6. aktywna skaza krwotoczna;
  7. choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które wykluczałyby świadomą zgodę, ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią zostaną wykluczeni z badania, ponieważ wpływ sunitynibu i ewerolimusu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki sunitynibem lub ewerolimusem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona sunitynibem lub ewerolimusem.
• Obecne leczenie terapeutycznymi dawkami antykoagulantów pochodnych kumadyny (dozwolona jest niska dawka kumadyny do 2 mg doustnie (PO) dziennie w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich).
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z badanymi czynnikami.
• Brak integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego lub zespół złego wchłaniania lub niemożność przyjmowania leków doustnych
• Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie hemoglobiny A1C (HbA1c) >8% pomimo odpowiedniego leczenia. Pacjenci ze znaną historią lub rozpoznaną cukrzycą, którzy są w trakcie leczenia i mają dobrą kontrolę poziomu cukru we krwi, mogą zostać włączeni, nawet jeśli HbA1c wynosi > 8%, ponieważ normalizacja tej wartości może zająć do 3-4 miesięcy
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia podawania ewerolimusu i podczas badania. Pacjent powinien również unikać bliskiego kontaktu z innymi osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki. Przykłady żywych atenuowanych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, Bacille Calmette-Guerin (BCG), żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a
• Pacjenci przewlekle leczeni kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi (dozwolone miejscowe lub wziewne kortykosteroidy)
• Pacjenci z historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub uznani za potencjalnie niewiarygodnych lub niebędących w stanie ukończyć całego badania
• Pacjenci, którzy przyjmują leki będące silnymi inhibitorami cytochromu P450 AA4 (CYP3A4) lub PgP i muszą pozostać na tych lekach. Aktualną tabelę Substratów, Inhibitorów i Induktorów można znaleźć na następującej stronie internetowej: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResourc es/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Pacjenci z historią innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z którym pacjent był wolny od choroby przez < 3 lata w momencie włączenia, z wyjątkiem: pacjenta z rodzinnym zespołem nowotworowym NET związanym z MEN1, VHL, NF-1 i stwardnienie guzowate (TS);