Studio della terapia mirata alla mutazione con Sunitinib o Everolimus nelle persone con tumori neuroendocrini avanzati di grado basso o intermedio del tratto gastrointestinale e del pancreas con o senza chirurgia citoriduttiva

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Tumori neuroendocrini progressivi, diagnosticati istologicamente o citologicamente di grado basso o intermedio, confermati dal Laboratorio di Patologia, National Cancer Institute (NCI). La progressione della malattia è definita in base ai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) per la progressione della malattia o qualsiasi nuova lesione osservata su 68-Gallium DOTATATE entro i 18 mesi precedenti l'arruolamento.
2. Età maggiore o uguale a 18 anni, perché l'incidenza e la prevalenza di tumori neuroendocrini pancreatici e gastrointestinali metastatici nella popolazione di pazienti pediatrici è estremamente rara (i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici).
3. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST su studi di imaging anatomico (tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI)).
4. Disponibilità a sottoporsi a biopsia del tumore se il paziente non ha una sindrome da cancro familiare nota (neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1), Von Hippel-Lindau (VHL) e neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)). Tessuto d'archivio disponibile.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.

6. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

   • emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL *
   • leucociti maggiori o uguali a 3.000/mcL *
   • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL *
   • piastrine superiori o uguali al limite inferiore istituzionale del normale
   • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
   • Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore normale istituzionale

   (inferiore o uguale a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) in pazienti con metastasi epatiche)

   - creatinina entro i normali limiti istituzionali

   O

   • clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m(2) per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.

   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) inferiore o uguale a 2;

     • Se la funzione del midollo osseo di un paziente scende al di sotto dei valori indicati e non si ritiene che sia correlata a trattamenti precedenti, verrà ordinato un consulto ematologico. Se l'ematologia ritiene che i pazienti siano sicuri di procedere con il trattamento, potranno iscriversi allo studio. In tali casi, la conta assoluta dei neutrofili del paziente deve essere superiore a 1.000/mcl, l'emoglobina deve essere superiore a 7,5 g/dL e la conta piastrinica deve essere > 75.000 mcL. Ogni paziente sarà inoltre visitato da un medico oncologo durante le visite di follow-up, se possibile.
7. Colesterolo sierico a digiuno inferiore o uguale a 300 mg/dL O inferiore o uguale a 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno inferiore o uguale a 2,5 volte l'ULN. NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato farmaco ipolipemizzante;

8. Le donne in età fertile (WOCBP) o le partner di WOCBP che partecipano a questo studio devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 8 settimane dopo la fine del trattamento, poiché gli effetti di Sunitinib ed Everolimus sullo sviluppo del feto umano sono sconosciuti . Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

   I metodi contraccettivi altamente efficaci includono la combinazione di:

   1. Qualsiasi due dei seguenti:

      • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o;
      • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS);
      • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida;
   2. Astinenza totale o;
   3. Sterilizzazione maschio/femmina.

   Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima dell'arruolamento. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.

9. Deve essersi completamente ripreso dalle tossicità di qualsiasi precedente trattamento con farmaci citotossici, radioterapia, chirurgia o altre modalità antitumorali (tornato allo stato basale come indicato prima del trattamento più recente o inferiore o uguale al grado 1).
10. Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Ipertensione incontrollata (>150/100 mmHg).
• - Precedente radioterapia a fasci esterni alla/e lesione/i target entro 1 mese prima dell'arruolamento
• - Precedente chemioterapia sistemica o terapia con uno degli agenti sperimentali entro 1 mese prima dell'arruolamento.
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia con uno degli agenti sperimentali più di 1 mese prima dell'arruolamento in cui la genotipizzazione del tumore mostra l'assegnazione allo stesso agente sperimentale.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• I pazienti con metastasi cerebrali note saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Sunitinib o Everolimus.

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate come:

  1. angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio inferiore o uguale a 6 mesi prima dell'inizio di Everolimus, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
  2. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di New York Heart Association Classe III o IV
  3. infezione grave attiva (acuta o cronica) o non controllata, malattia del fegato come la cirrosi, malattia del fegato scompensata
  4. funzione polmonare gravemente compromessa
  5. Intervallo QT corretto (QTc) > 450 msec per i maschi o > 470 msec per le femmine
  6. diatesi attiva, sanguinante;
  7. malattie psichiatriche/situazioni sociali che precluderebbero il consenso informato, limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le pazienti in gravidanza o in allattamento saranno escluse dallo studio, poiché non sono noti gli effetti di Sunitinib ed Everolimus sullo sviluppo del feto umano. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con Sunitinib o Everolimus, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con Sunitinib o Everolimus.
• Trattamento in corso con dosi terapeutiche di anticoagulanti derivati ​​da Coumadin (è consentito un basso dosaggio di Coumadin fino a 2 mg per via orale (PO) al giorno per la profilassi della trombosi venosa profonda).
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con gli agenti dello studio.
• Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore o sindrome da malassorbimento o incapacità di assumere farmaci per via orale
• Diabete mellito non controllato come definito da emoglobina A1C (HbA1c) >8% nonostante una terapia adeguata. Possono essere inclusi pazienti con anamnesi nota o diagnosi di diabete mellito che sono in terapia e hanno avuto un buon controllo della glicemia, anche se l'HbA1c è > 8% perché questo valore può richiedere fino a 3-4 mesi per normalizzarsi
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di Everolimus e durante lo studio. Il paziente deve anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi attenuati includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, Bacille Calmette-Guerin (BCG), febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a
• Pazienti in trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori (sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori)
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati potenzialmente inaffidabili o che non saranno in grado di completare l'intero studio
• Pazienti che stanno assumendo farmaci che sono forti inibitori del citocromo P450 AA4 (CYP3A4) o PgP e devono continuare a prendere questi farmaci. Per una tabella aggiornata di substrati, inibitori e induttori, accedere al seguente sito Web: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResourc es/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario da cui il paziente è libero da malattia da < 3 anni al momento dell'arruolamento, ad eccezione di: un paziente con NET associati alla sindrome da cancro familiare tra cui MEN1, VHL, NF-1 e sclerosi tuberosa (TS);